「人造牛奶」「人造肉」如果想走上餐桌，歐美日中國是什麼態度？

李德茂 馬延和等 中國科學院院刊

本文節選自《中國科學院院刊》2020年第8期

政策與管理研究

《生物製造食品原料市場準入政策比較及對我國的建議》

李德茂1,3† 曾 豔2† 周 桔2 王欽宏1孫際賓1 江會鋒1 馬延和*

1 中國科學院天津工業生物技術研究所

2 中國科學院 科技促進發展局

3 天津市工業生物系統與過程工程重點實驗室

近年來，以 DNA 基因重組、基因編輯、合成生物學等技術為代表的新興生物技術為食品產業顛覆性變革奠定了重要基礎。全球範圍內，以新生物技術改造或生產益生菌、低熱量甜味劑、營養化學品、人造牛奶、人造肉和可降解食品包裝材料等產品已經在技術上實現，部分已投入產業應用。

在國家「863」「973」及重點研發計劃等重大科技項目支持下，我國在生物技術用於食品原料製造方面開展了大量的研究，但是一些先進的技術成果因為無法獲得市場準入許可而被擱置。政策環境的制約，對我國生物製造產業的發展非常不利。由於生產企業無法利用新技術參與國際競爭，國內相關產品的產業化、生產技術及生產指標落後於國外，這嚴重製約了我國生物經濟的發展。

為便於理解，本文將未經遺傳改造微生物製造的食品原料或新食品稱為傳統生物製造食品原料（traditional food ingredients，TFI），將經過遺傳改造微生物（genetic modified microorganisms，GMMs）所製造的食品原料或新食品稱為遺傳改造生物製造食品原料（genetic modified food ingredients，GMFI）。

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歐盟生物製造食品原料市場準入與監管

歐盟非常重視生物製造食品原料的準入與監管，經過多年發展已建立比較全面的管理體系，由歐洲食品安全局（EFSA）對食品中添加的生物製造產品進行監管和安全評估。根據微生物作為生產工具及作為產品原材料的不同用途，歐盟採取不同的管理方式，為新技術開發和應用提供了清晰的路徑。

歐盟 TFI 準入與監管

2003 年，EFSA 提出了 QPS （有條件的安全推定）程序，即生產用微生物需要通過 QPS 的安全資格認證後方可作為工具進行生產。2007 年，EFSA 發布了第一份 QPS 名單；此後，每 6 個月發布一份新的 QPS 小組聲明，每 3 年公布一次新的 QPS 名單。

對於產品原材料使用微生物的食品，歐盟按照《新食品法案》進行管理。2015 年 12 月11日，歐盟委員會頒布《新食品法案（EU）2015/2283》，並於2018 年 1 月 1 日開始實施。

同一個微生物既可以申報 QPS，又可以將其發酵產物或者是生物質申報新食品。例如，解酯耶氏酵母在 QPS 列表中（但僅限於生產目的），同時以其為材料的食品獲得了新食品認證。

歐盟 GMFI 準入與監管

歐盟對遺傳改造生物的定義比較嚴格，認定通過使用載體系統的重組 DNA 技術或涉及直接將遺傳物質引入生物體的技術所產生的生物體原則上都是遺傳改造生物（因其引入外源 DNA）；而通過轉導、接合、多倍體誘導、細胞融合或暴露於特定環境條件下的誘變等方式對 DNA 進行修飾的生物體則屬於非遺傳改造生物（因其未引入外源 DNA 或基因）。

表 1 歐盟、美國和日本對常見遺傳改造技術的認定情況

EFSA 將 GMFI 分為 4 類（Ⅰ—Ⅳ類），並詳細介紹了特性和安全評估所依賴的相關法規和/或指導性文件或指南情況。在歐盟，遺傳改造微生物不允許直接用於食品材料等（Ⅲ和Ⅳ類物質），但可以作為生產工具（Ⅰ和Ⅱ類）。利用遺傳改造微生物生產的食品，如果生產過程中不產生遺傳物質的外洩，且最終產品中不含有新引入的基因，就無須按照遺傳改造食品法規進行批准。例如，利用工程菌生產的胺基酸（Ⅰ 類產品）經過精製或者純化以後為單一成分產品，不含有微生物菌體及 DNA、RNA，即可不遵照以上評估標準。第 Ⅱ 類產品的重要代表之一是食品用酶。目前，EFSA 正在進行 216 項評估，未來將大量推向市場。

表2 歐盟遺傳改造生物製造食品原料（GMFI）分類與相關法規或指導性文件

對於 QPS 清單中的菌種，經過遺傳改造後如果能夠通過 EFSA 安全評估，即可再次列入 QPS 清單。

在銷售市場，歐盟規定無論最終產品中是否檢測到來自遺傳改造的 DNA 或蛋白質，所有 GMFI 都應貼上標籤，而且普通食品中存在 GMFI 高於 0.9% 時，也應貼上標籤；作為豁免情況，如果含有或者包括的GMFI 低於 0.9% 的食品，或者生產者向管理局提供了充足的證據，表明含有某種單一的 GMFI 而其存在和不確性在技術上無法解決，則不需要標識。

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美國生物製造食品原料市場準入與監管

美國食品藥品管理局（FDA）負責食品用微生物及其產品的安全管理。美國對於生物技術改造微生物用於食品工業採取的是開放接受的態度，對於 TFI 與 GMFI 未做明確的區分與定義。風險評價基於產品本身或產品用途，而不依據其生產過程。

FDA 建立了「一般認為安全」（GRAS）清單對食品添加劑進行管理。在美國，GRAS 的認定有 2 種方式：

1. 由 FDA 審查獲得認證，但是這種方式自1997 年後就不再實際執行了，只是在法案中存在；

2.自我認定。FDA針對自我認定製定了具體流程和準備材料清單。

《美國藥典》（USP）在 2012 年更新的 USP/FCC附錄 XV 中，專門對包括益生菌在內的食品微生物菌種的一般性和特殊性要求進行了規範的描述，這也成為企業向 FDA 進行 GRAS 申報時的標準參照體系。GRAS 認定從申請到 FDA 批覆平均時間不到 6 個月。除 GRAS 清單以外，還有部分食品添加劑用生物製造產品由 FDA 食品添加劑安全辦公室從消費者安全、化學審查和毒理審查等方面進行審核並完成審批。

歐盟定義的 4 種 GMFI 類型在美國都有產品獲得 GRAS 認可或食品添加劑許可並上市。

表 3 遺傳改造生物製造食品原料在美國通過「一般認為安全」（GRAS）或食品添加劑的典型案例

在銷售市場的產品標註上，2016 年美國頒布了《生物工程食品披露法》，並於 2020 年 1 月1日開始實施，2022 年 1月1日開始強制執行。該標準要求對含有 GMFI 的食品做標籤標註，但是對 2 種情況做了豁免：

1. 含有已知 GMFI 成分的食品，只要產品中使用的所有 GMFI 的總量不超過產品總重量的 5%；

2.僅在餐館或類似的零售食品店提供的食品。

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日本生物製造食品原料市場準入與監管

在日本，大部分用於生產食品添加劑和普通食品的菌株及其產品均通過食品添加劑系統進行管理；而一些益生菌菌種主要用於生產特定保健食品，其通過特定保健用食品系統進行管理。由日本厚生勞動省負責食品添加劑管理和遺傳改造食品的安全審批。

日本 TFI 準入與監管

1948 年，日本頒布的第一部有關食品安全/衛生的全面法律《食品衛生法》建立了食品添加劑「肯定列表」制度——只有經厚生勞動省指定為安全的食品添加劑才能用於食品中。1995 年「肯定列表」從僅適用於化學合成的食品添加劑擴展到了大部分食品添加劑。

日本的《食品衛生法》規定，應向厚生勞動省提交新的食品添加劑入市申請。厚生勞動省將申請材料交給藥物和食品衛生審議會，由該審議會對添加劑的工藝必要性和功能進行審查，再根據健康影響評價結果為該食品添加劑制定質量規格和標準。日本內閤府食品安全委員會主要負責風險評估和日允許攝入量制定工作，其中的添加劑專門調查組會對該食品添加劑進行科學的風險評估，並廣泛徵求意見，再將結果反饋給厚生勞動省。

日本 GMFI 準入與監管

日本早在 1991 年就制定了《重組 DNA 技術生產食品和食品添加劑安全性評價導則》，就遺傳改造食品和食品添加劑安全性審查準則做了約束，之後陸續頒布了《轉基因食品檢驗法》（2001 年 3 月 27 日）和《轉基因食品標識法》（2001 年 4 月 1 日）等法規。

2004 年 3 月 25 日，日本食品安全委員會發布了《利用轉基因微生物生產添加劑安全評價標準》。該標準中遺傳操作技術指的是通過酶或其他方法重組 DNA 分子並將其組裝到活細胞中進行增殖的技術，而且轉基因添加劑應當在《食品衛生法》批准的添加劑範圍內。原則上，外源基因如來自於與宿主微生物屬於同一分類物種的微生物的 DNA 或所構建的微生物與自然界中已經存在的天然微生物具有相同遺傳結構等 2 種情況並不包括在內；但是，如果添加劑對人體健康影響的含量和程度不清楚，則應按要求檢查其影響。此外，對於終產品中有微生物菌體存留的，則需要符合遺傳改造食品（微生物）安全評估標準。

同時，該標準也認為 GMFI 的安全性評價應當根據具體情況，綜合考慮添加劑的精製程度、使用方式、在食品中的殘留量等因素。在 2005 年 4 月修訂的附則中提出，利用轉基因微生物生產的添加劑中，胺基酸和維生素等最終產物高度被精製的非蛋白質添加劑是安全的，沒有必要按照該標準進行安全性評價。因此，在日本用轉基因微生物生產的高純度食品添加劑（如維生素、胺基酸和核苷酸）等同於非轉基因食品添加劑。

日本也在積極面對新技術的出現。例如，日本一個專家顧問委員會建議，只要所涉及的技術符合某些標準，日本將允許基因編輯食品無需進行安全評估，即可銷售給消費者。日前，以上建議被批准的最終報告未見公布，但初期草案已於 2019 年 3 月 18 日發布於日本厚生勞動省網站上徵求公眾意見。

按照歐盟的 4 類 GMFI 產品的分類方式，日本 GMFI 的市場許可有一些典型案例，目前在 GMFI 的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ類都有獲得許可的案例。相信日本在以積極態度面對基因編輯技術以後，會有經過基因編輯的第Ⅳ類 GMFI 獲得上市許可。

表 4 遺傳改造的生物製造食品原料（GMFI）通過日本市場許可的典型案例

在銷售市場的產品標註上，日本《轉基因食品標識法》對已經通過日本遺傳改造安全性認證的食品、加工後仍然殘留重組 DNA 或由其編碼的蛋白質食品，制定了具體標識方法，並對 TFI 產品食品標籤上的用語做了規範。

隨著基因編輯技術的出現，日本消費者廳於 2019 年 9 月 19 日宣布，對於大部分用基因編輯技術獲得的食品，不會規定生產者及銷售者等有義務標註其為基因編輯食品。這一規定最終是否實施，可能與前邊提到的基因編輯技術的安全認定相關聯。

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中國的生物製造食品原料市場準入與監管

根據《中華人民共和國食品安全法》第三十七條規定：利用新的食品原料生產食品，或者生產食品添加劑新品種、食品相關產品新品種，應當向國務院衛生行政部門提交相關產品的安全性評估材料。先後由衛生部、國家衛生和計劃生育委員會（以下簡稱「國家衛計委」）和國家衛生健康委員會（以下簡稱「國家衛健委」）負責生物製造食品原料的審批與監管，主要涉及新食品原料、食品添加劑和可用於食品生產的菌種名單等。針對 GMFI，中國未做明確定義，無明確的區分管理。

中國 TFI 準入與監管

對於微生物生產的產品及微生物本身作為產品，中國主要根據新食品原料和添加劑兩大類按照相關法規進行管理。

其中新食品原料，國家衛計委於 2013 年出臺了《新食品原料安全性審查管理辦法》《新食品原料申報與受理規定》和《新食品原料安全性審查規程》等文件指導新食品原料安全性審查和許可的申報和審批。2008—2019 年的 12 年間，獲得批准的新食品原料共有 130 種，其中新菌種為 23 種。食品添加劑分別收錄於《食品安全國家標準 食品添加劑使用標準》（GB 2760-2014）、《食品安全國家標準 食品營養強化劑使用標準》（GB 14880-2012）和國家衛生行政管理部門的公告中。2014—2019 年，獲得批准的食品添加劑新品種共有 180 種，營養強化劑新品種 11 個，以及擴大使用範圍、使用量的營養強化劑 20 個。

對於食品生產用微生物，衛生部於 2010 年、2011 年分別發布了《可用於食品的菌種名單》《可用於嬰幼兒食品的菌種名單》：傳統上用於食品生產加工的菌種被允許繼續使用，名單以外的新菌種按照《新資源食品管理辦法》（2007 年 12 月 1 日—2013 年 10 月1日）及其後來的《新食品原料安全性審查管理辦法》（2013 年 10 月 1 日以後）執行。

中國GMFI市場準入與監管

目前，針對歐盟Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ類食品原料（表2）中國均無申報成功案例。對於Ⅱ類產品，中國 GMFI 源的食品用酶製劑新品種在 2009 年以前按照食品添加劑新品種進行申報，通過審核後納入 GB2760 中；目前，食品工業用酶製劑中有 56 種為 GMFI 來源。2009 年《中華人民共和國食品安全法》將食品添加劑新品種審定轉變成行政許可後，僅在 2019 年批准 1 種、2020 年批准 13 種食品工業用酶製劑新品種。

中國與歐盟、美國和日本市場準入監管的比較

比較來看：歐盟對生物製造食品原料實行全流程監管，對生物技術持謹慎態度，但是仍有大量的Ⅰ類產品經過安全評估後獲得批准上市；美國主要是對產品終端實行控制，對生物技術持寬容接受態度；日本則採取了比歐盟積極但是比美國謹慎的折中態度；而中國目前對生物技術產品市場準入持謹慎態度，多年以來一直收緊 GMFI 的審批，僅有部分Ⅱ類製品在 2009 年以前和 2019 年以後獲得批准（圖 1）。

圖 1 中國與美國、歐盟和日本的生物製造食品原料市場準入比較

虛線：未準入；實線：已準入

伴隨著新興生物技術的出現，歐盟、美國和日本批准了很多的生物製造食品原料上市，因其採用生產能力較高的底盤細胞、優化的功能基因元件和代謝途徑，這些生產技術和產品具有產量高、汙染少、生產工藝簡單等優勢，對傳統產業造成了極大的衝擊。與之形成鮮明對比的是，中國部分生物製造食品原料生產技術雖然處於全球領先，但是因為沒有市場準入而導致這些技術成果一直被束之高閣（紅景天苷、番茄紅素、基因工程酶催化製備的高附加產品阿洛酮糖、殼寡糖、甜菊糖 RA/RD/RM 等、甘草酸、氨基葡萄糖、胺基酸等）或者是繞道美國 FDA 申報 GRAS 許可（如燕窩酸、萊鮑迪苷 M 等）。

因此，儘快推動生物製造食品原料的市場準入，將極大推動中國生物製造研發成果的落地，推動產業的發展，幫助中國企業在新一輪國際競爭中贏得先機，而這對於國家安全、經濟建設和區域發展具有重要戰略意義。

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合成生物學新技術的準入爭論

合成生物學是發展最快、最有前途的新興技術之一。它可以幫助科學家設計不同於自然界已有的生物體，並重新設計現有生物體以增強或開發新的品質 。合成生物技術對於目標生物的改造既有單個或幾個核苷酸突變，也有大片段改造以及引入外源基因。其中，有限量核苷酸的突變或缺失與常規的誘變育種產生的基因改變效果相似，只是更加精準。以該方式編輯的作物在世界許多地區已經不予監管而直接種植。此類基因編輯對於微生物也是同樣的情況，因而也適用於同樣的管理方式。然而，目前中國和歐盟等國家或地區還是將其列入嚴格管理範疇，對於新技術及新產品的開發帶來極大不確定性。

對於大片段基因改造作物，不適於普通育種技術管理。歐盟已經要求對合成生物技術改造的植物進行嚴格審批以防止其在開放環境中種植所造成的各種風險 。但是，由於微生物生產過程一般在工業化反應器中進行，經過規範管理，是可以有效控制遺傳改造微生物的環境影響。因此，對於合成生物技術改造的微生物應該區別於遺傳改造植物來做審核審批。

利用合成生物學技術可以為食品行業提供變革性的產品解決方案，如人造肉、人造牛奶的探索等。美國 Impossible Foods 公司自 2011 年起陸續推出了以植物蛋白和酵母發酵所生產的血紅素為主要原料的人造豬肉和香腸等產品。在為人造肉產品正式合法走上市場慶祝的同時，也需要為這些新食品的市場準入做好充分的監管準備。針對人造肉，美國農業部對肉類加工的傳統監管（主要關注屠宰加工衛生）將不適用，美國 FDA 管轄範圍內的食品添加劑監管類別也不適用——因為人造肉是一種完整的食品。

隨著技術的迅速發展，會有越來越多的新產品出現，而現有的管理體系將難以兼容。合成生物學的未來發展將需要改變現有的法規，或重新立法，並找出與目前風險評估方法的差距。此外，還需要創造性地思考可能發生的潛在不可預見事件。

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推動我國生物製造食品原料市場準入的建議

目前，我國批覆了部分 GMFI 的 II 類產品是一個暫時性的、行政協調的結果——技術評審要求和流程仍停留在部委內部共識上，缺乏明確的制度化規定；沒有申報時間表，且成功案例極為有限；立法與制度化建設嚴重滯後於科技發展。基於以上問題，特提出以下 3 點建議。

1. 加快立法進程。儘快推動《生物安全法》及相關法規出臺，明確對新技術及其應用的管理要求，從安全角度明確管理職責。制定積極的生物製造產品從研發、生產、應用各環節銜接的標準和規範，明確新產品的申報與審批路徑，統一市場準入標準和審查制度，簡化審批手續，推動新產品進入市場，尤其是儘快推動Ⅰ類新產品的生物安全評估和入市審批。

2. 引進分類管理。學習國外的成功經驗，對生物製造產品按照其是否引入外源基因等進行分別管理；將工業用遺傳改造微生物與農業轉基因生物區別管理，引進遺傳改造微生物封閉使用管理理念；建議評價規則可以參考美國、歐盟的通行做法，對已經評審通過的底盤微生物採取簡化策略，建立安全微生物底盤清單。

3. 建立安全評估標準。通過引進國際先進的管理經驗（如 GRAS 備案制度）和開展科學的生物安全研究，針對不同類型遺傳改造生物生產的產品，分別建立科學的安全評估標準。例如，GMFI 的Ⅰ和Ⅱ類產品國際上有很多成功的生物安全管理經驗，可以積極吸納；Ⅲ和Ⅳ類產品國際上有部分案例已經實施，我們應積極開展相關科學研究，力爭將我國生物製造產業推向世界最前列。另外，建議加入第Ⅴ類，即經過遺傳改造但是不含有任何外源基因的微生物及其製造產品，並對該類產品進行備案分析，予以豁免。