「彈指瞬間、滄桑巨變」。崢嶸70載，祖國邁過了坎坷與荊棘，創造了奇蹟與輝煌，迎來了如今的盛世年華！
「歷經風雨，終見彩虹」。作為祖國醫療事業發展的「縮影和見證」，我國肺癌治療已從相對落後的醫療水平，躋身於國際先進水平。
70年來，肺癌臨床診療模式「從經驗醫學、循證醫學到精準醫學」，在不斷進步；影像學診斷技術「從X線檢查診斷、CT到PET-CT」，在不斷提升；臨床治療手段「從單純手術、化療、放療到靶向治療、免疫治療」，為患者提供了越來越多的治療選擇和機會。
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化療時代
奠定肺癌治療基石
建國初期，我國處於缺醫少藥的困境，腫瘤內科治療也尚屬空白，這致使我國肺癌化療的發展起步較晚、肺癌化療水平落後於國際水平。因此，建國後數十年，我國肺癌化療的發展一直在追趕國際步伐，在吸取國際成果和自身不斷探索中前行。
那麼，在20世紀後半葉，肺癌化療取得了哪些國際性裡程碑式成果呢？
1949年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准氮芥（mechlorethamine）用於癌症治療，正式拉開了化療時代的序幕[1]。氮芥是一種通過化學修飾DNA殺死細胞的烷化劑，Gilman早在1943年就使用氮芥治療淋巴瘤。
20世紀50年代，研究人員合成了環磷醯胺和氟尿嘧啶；70年代，蒽環類和鉑類藥物進入臨床實踐[2]；90年代，紫杉烷類和喜樹鹼類藥物應用於臨床。這些藥物的問世和應用，為肺癌患者提供了更多治療選擇。
20世紀90年代，在《British Medical Journal 》發表的一項薈萃分析顯示，與單純最佳支持治療相比，一線化療可為晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來生存獲益，這為一線化療作為標準治療廣泛用於晚期NSCLC奠定了基礎[3-4]。
之後，在《New England Journal of Medicine》發表的一項隨機臨床試驗顯示，含鉑雙藥方案治療的緩解率接近20%，中位生存期達8個月，1年生存率為33%，2年生存率超過10%[5]，確立了含鉑雙藥方案在晚期NSCLC中的治療地位。
可見，自20世紀中葉，肺癌治療開啟了化療時代，取得了諸多國際性肺癌化療進展。
誠然，我國肺癌化療發展起步較晚，建國初期肺癌化療水平相對比較落後，但是近20年取得了飛速發展，目前我國化療水平可與國際水平比肩。
2
靶向、免疫治療
開啟肺癌精準治療時代
走進21世紀，肺癌治療踏上了新的徵程，邁入了靶向、免疫治療新時代，並吹響了精準治療的號角。
2002年，第一代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸酶抑制劑（TKI）、全球首個肺癌原研靶向藥吉非替尼率先在日本獲批。
2004年，進口原研吉非替尼在我國獲批用於晚期NSCLC二線或以上治療，為我國肺癌靶向治療帶來了第一縷陽光，開啟了我國晚期NSCLC靶向治療時代。2010年，基於IPASS研究[6]結果，吉非替尼在我國獲批用於晚期NSCLC一線治療。
IPASS研究：該項Ⅲ期、開放標籤研究由我國香港中文大學Tony Mok教授牽頭開展，研究結果於2008年在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會公布，2009年正式在《New England Journal of Medicine》發表，同時這也是中國肺癌學者首次榮登該世界權威醫學期刊。
該研究納入先前未經治療、不吸菸或輕度吸菸、晚期肺腺癌患者，給予吉非替尼（609例）或卡鉑-紫杉醇（608例）治療。
結果顯示，在總體人群中，進口原研吉非替尼組的12個月無進展生存（PFS）率為24.9％，而卡鉑-紫杉醇組僅為6.7％，研究達到了主要終點——顯示了吉非替尼的非劣效性，並表明吉非替尼相比卡鉑-紫杉醇治療具有PFS優勢（HR 0.74，P
在EGFR突變陽性患者亞組（261例），接受進口吉非替尼患者的PFS較接受卡鉑-紫杉醇患者明顯延長，進展或死亡風險降低52%（HR 0.48，P
結果表明，進口原研吉非替尼的療效顯著優於化療，EGFR基因突變患者從吉非替尼一線治療獲益最大。
圖1 IPASS研究的患者無進展生存情況
2017年，三代肺癌靶向藥奧希替尼二線療法的獲批使具有T790M突變的晚期NSCLC耐藥患者靶向治療方案得到進一步延續。2019年，基於FLAURA研究結果，奧希替尼在我國獲批用於EGFR突變陽性晚期NSCLC一線治療。
FLAURA研究：該項Ⅲ期、國際多中心研究納入556例初治、EGFR突變（外顯子19缺失或L858R）的晚期NSCLC患者，給予奧希替尼（279例）或標準EGFR-TKI治療（吉非替尼或厄洛替尼，277例）。
結果顯示，奧希替尼組的中位總生存（OS）長達38.6個月，接近39個月，較標準治療組（31.8個月）延長6.8個月，死亡風險降低20%（HR 0.80，P＝0.046，圖2）。奧希替尼組的中位PFS較標準治療組顯著改善（18.9個月 vs 10.2個月，HR 0.46，P
同時，奧希替尼減少了52%的腦轉移進展風險，增加了腦轉移患者無腦部進展生存時間，對於提升患者生存質量意義重大，顯示出顯著的統計學和臨床意義上的改善 [HR 0.48，95% CI 0.26-0.86，p=0.014]。相關結果已發表於《New England Journal of Medicine》[7]。
圖2 FLAURA研究的患者總生存情況
圖3 FLAURA研究的總生存亞組分析
2018年，首個肺癌PD-1單抗藥物在我國上市，為我國肺癌患者帶來了免疫治療這種新的治療模式。過去一年中，我國共有5款PD-1單抗肺癌免疫藥獲批上市，包括2款進口藥、3款國產藥，為沒有突變基因的患者帶來了曙光。目前，肺癌免疫治療相關研究正在如火如荼地進行。
大型III期肺癌臨床試驗PACIFIC研究證明，Durvalumab（度伐利尤單抗注射液，商品名Imfinzi）可以顯著延長接受放化療之後III期不可切除NSCLC患者的PFS和OS，降低了III期不可切除NSCLC患者近32%的死亡風險，中位PFS為17.2個月，3年OS率更是高達57%。
2018年12月，PD-L1抑制劑Durvalumab在國內提交了上市申請。目前該藥品在國內的上市申請處於「在審批」狀態，預計近期即將獲批。由於其他免疫治療藥物缺乏可靠的III期臨床研究結果，同時並未獲批相關適應證，Durvalumab獲批以後將成為中國內地唯一獲批用於治療同步放化療後未進展的不可切除III期NSCLC的免疫治療藥物。可以說Durvalumab抓住了III期肺癌的細分人群定位，初一亮相便已在PD-1/PD-L1市場確定了自己的一席之地。
除了NSCLC免疫治療的快速發展，免疫療法也在探索小細胞肺癌中的可能性。
3
全民醫保時代
創新藥可及性大幅提升
隨著電影《我不是藥神》的上映，「買不起、買不到」進口抗癌藥等現實問題引發了人們的熱議和高度關注。
可喜的是，醫療保障部門分別於2017年、2018年開展兩次醫保藥品談判（2018年為抗癌藥專項準入談判），最終將35種抗癌藥成功納入醫保乙類目錄[8]。
2017年，肺癌原研靶向藥吉非替尼被納入醫保目錄。2018年進口吉非替尼作為臨床急需的癌症防治用藥被納入2018版國家基本藥物目錄。2018年11月，進口吉非替尼進入4+7帶量採購，價格降至547元，再加上醫保報銷60%~80%，其可及性大幅提高。
2018年，奧希替尼被列入國家乙類醫保目錄，用於二線治療T790M突變的晚期NSCLC患者。
2019年9月，靶向藥奧希替尼用於EGFR突變陽性晚期NSCLC的一線治療在中國獲批。中國EGFR突變晚期NSCLC患者的治療迎來實質性改變。對於晚期NSCLC患者來說，EGFR突變的發生率，中國患者遠遠多於歐美患者，因此奧希替尼在中國獲批從二線治療上升到一線治療，意義重大。
2019年11月28日，2019醫保談判藥品目錄正式公布。共97個藥品納入目錄乙類藥品範圍，涉及癌症、罕見病、肝炎、糖尿病、耐多藥結核、風溼免疫、心腦血管、消化等10餘個臨床治療領域。其中包含22個抗癌藥，藥物價格平均降幅為65%！進一步減輕患者負擔。
簡言之，在全民醫保時代，醫保改革政策切實大幅提升了抗癌新藥的可及性，減輕了腫瘤患者的負擔，患者生存期顯著延長、生活質量也有了很大改善。
結語
與祖國發展同進步，我國肺癌治療在探索、創新中砥礪前行，突破了傳統治療的局限，迎來了靶向、免疫治療的春天，更是開啟了精準診療新時代。
相信，在不久的將來，隨著醫學的發展和進步，肺癌或可成為「慢性病」，患者實現長期帶瘤生存，甚至在一定程度上達到臨床治癒。
參考文獻
[1]https://www.cancer.gov/research/progress/250-years-milestones
[2]孫燕. 分子靶向治療的不良反應和對策[J]. 癌症進展. 2009年04期.
[3]Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ. 1995;311(7010):899-909.
[4] Pirker R. Milestones in the systemic treatment of lung cancer[J]. Memo. 2017;10(1):22-26.
[5]Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of Four Chemotherapy Regimens for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med . 2002;346(2):92-8.
[6]Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[J]. N Engl J Med. 2009;361(10):947-57.
[7]Ramalingam SS, Vansteenkiste J, Planchard D, et al. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. N Engl J Med. 2019 Nov 21.
[8]http://www.nhsa.gov.cn/art/2019/9/24/art_26_1790.html
本文來源：醫學界腫瘤頻道