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對於射血分數保留的心力衰竭（HFpEF），尋找有效的治療方法仍然具有挑戰性。最近完成的、迄今為止最大規模的HFpEF試驗PARAGON-HF，評估了血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）沙庫巴曲纈沙坦的療效。在中位隨訪35個月後，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦組複合心血管死亡和總心衰住院率略有降低，但未達到預先設定的統計學顯著性閾值。本文中，我們對該試驗進行更深入的回顧和思考，為下一步工作提供思路。
腦啡肽酶作為HFpEF靶點
腦啡肽酶是沙庫巴曲的主要靶點，是一種膜結合的循環酶，廣泛表達於組織床。它負責裂解幾個具有潛在生物學意義的重要分子，包括某些利鈉肽。而利鈉肽在心衰發展中發揮著重要的作用。
腦啡肽酶抑制劑可以降低心衰患者促纖維化信號傳導的標記物。此外，腦啡肽酶抑制劑對延緩心衰患者（尤其是伴糖尿病者）的腎臟進展可能有利。PARAGON-HF之前的2期試驗表明，在300名HFpEF患者中，治療12周後NT-proBNP水平降低了23%。
因此，有足夠的理由認為HFpEF患者可從腦啡肽酶抑制劑治療中獲益。
PARAGON-HF結果回顧：沙庫巴曲纈沙坦的治療效果
在PARAGON-HF中，沙庫巴曲纈沙坦組患者與纈沙坦組患者相比，4周時平均收縮壓降低約5mmHg，NT-proBNP在16周內迅速降低19%。沙庫巴曲纈沙坦成功地降低了血壓和利鈉肽，表明藥物的劑量在試驗中是合理的。
然而，與HFrEF對照試驗中觀察到的變化相比，本研究中利鈉肽水平的變化幅度較小（8-10周 28%; 12周 33%）。雖然與HFrEF患者相比，HFpEF患者利鈉肽水平較低，但研究治療後鈉尿肽的短期變化似乎仍然是可以解釋的，且與心衰導致的住院治療關聯最小。根據PARAGON-HF中觀察到的NT-proBNP反應與既往HFpEF試驗數據，預計複合心血管死亡或心衰住院治療的相對風險可降低約10%-20%。
新興HFpEF試驗的終點選擇
在過去30年的心衰臨床試驗中，主要終點的選擇已經從全因死亡率變為更具疾病特異性的複合終點，包括非致命性和致命性事件，如首次因心衰住院或心血管死亡的時間。然而，HFpEF患者的總死亡率和心血管死亡的相對比例低於HFrEF患者。因此，選擇的主要療效終點反映了對HFpEF患者的影響以及在這種情況下治療的關鍵目標是什麼。
PARAGON-HF選擇的主要療效終點是總心衰住院（首次和復發）和心血管死亡的複合終點。心衰住院總次數可以更全面地了解患者的病程，與疾病進展密切相關，從醫學、經濟和社會角度來看都很有意義。在PARAGON-HF中，有1083名患者發生了至少一次主要事件（僅包括首次心衰住院）；總事件數為1,903次，包括首次與復發的心衰住院。與首次心衰事件相比，沙庫巴曲纈沙坦對復發性心衰住院有更強的效果。在患者報告的生活質量指標和醫生評估的功能狀態方面，也觀察到沙庫巴曲纈沙坦的有益效果，這是關鍵的次要終點。
腎功能不全是HFpEF發病機制的重要環節，減緩或逆轉腎功能惡化是另一個重要的治療目標。與纈沙坦組相比，沙庫巴曲纈沙坦的複合腎臟結局事件減少了一半，這表明在這一高危人群中，腦啡肽酶抑制劑對腎素-血管緊張素阻斷的腎臟益處增加。鑑於大部分HFpEF患者已經在使用RAS阻滯劑，腦啡肽酶抑制劑增加的腎臟益處可能是有意義的。
PARAGON-HF試驗中活性對照藥物的選擇
對於HFpEF患者目前無明確的標準治療方案，出於以下原因試驗選用纈沙坦作對照治療而沒有使用安慰劑：
1. PARAGON-HF試驗中約90%的患者入組前都有ACEI/ARB治療史。與典型的治療方案不同的是，如果本試驗同時使用腦啡肽酶抑制劑和ACEI，血管性水腫的風險會增加。
2.在隨機分組至ARNI/安慰劑之前停止ACEI/ARB治療會導致安慰劑組腎素-血管緊張素系統失去抑制，導致血壓控制（指南推薦的HFpEF管理的關鍵部分）不充分，並可能引起倫理上的問題。
雖然試驗設計區隔了沙庫巴曲的增量作用，但ARB本身可能對HFpEF住院終點有益，因此使用活性藥物做對照可能會降低觀察到的治療效果。使用來自PARADIGM-HF、PARAGON-HF（n=13194）和CHARM項目（n=5050）的數據，對沙庫巴曲纈沙坦和推定的安慰劑進行了間接比較。在這項分析中，沙庫巴曲纈沙坦對心血管死亡和總心衰住院事件有非常顯著的益處，患者的LVEF約為60%。
ARNI治療反應的異質性
專家呼籲在定義心衰分組時不應局限於LVEF。事實上，越來越多的人認為HFpEF在病因和表型上都是異質的。雖然有人建議使用更嚴格的影像學和生物標記物進行分型，但這將增加臨床護理和試驗設計的成本與複雜性。短期內LVEF仍將是一種廉價、有預後意義、可廣泛使用的心衰分型工具。在PARAGON-HF中，沙庫巴曲纈沙坦的優勢在射血分數較低的患者中更為明顯，這一結果與CHARM-Preserved、TOPCAT研究的結果一致。
PARADIGM-HF與PARAGON-HF試驗的匯總分析共13000多名心衰患者，沙庫巴曲纈沙坦治療在一系列結局中（包括全因死亡率）都優於RAS抑制劑。使用LVEF對治療效果進行修正後，射血分數低於正常值的受試者的療效更為顯著。這一結果得到了2個機械試驗的支持，表明ARNI在HFrEF的有益作用可能是通過逆轉重構來介導的。綜上所述，LVEF低的心衰患者可能受益於對LVEF明顯降低者有益的治療方式。
在較低的LVEF範圍內，似乎存在風險梯度和ARNI獲益。此外，澱粉樣沉積和肌節型心肌異常（包括肥厚型心肌病）可能對一些HFpEF患者（特別是正常或超正常LVEF患者）的疾病進展很重要，但ARNI不能改善這些異常。
PARAGON-HF受試者中女性佔52%，這是心衰試驗中納入女性人數最多的試驗之一。心力衰竭治療在男女間療效很少有顯著差異。在PARAGON-HF的特定亞組分析中觀察到，與男性相比，女性從沙庫巴曲纈沙坦治療中獲益明顯更多，主要是來自心衰住院率的下降。雖然男性和女性的治療獲益都隨LVEF的增加而減少，但女性獲益遠遠高於男性。HFpEF患者中，其他RAS抑制劑試驗也發現了類似的結果，即女性比男性有更好的療效。
參考文獻：
Muthiah Vaduganathan, John J V McMurray, Scott D Solomon. Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Lessons from PARAGON-HF. Eur J Heart Fail. 2020 Aug 2. Doi: 10.1002/ejhf.1976.
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