規範HFrEF的藥物治療——RAAS抑制劑與MRA

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心衰是多種原因導致的心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發生障礙，從而引起的一組複雜臨床症候群。對於大多數射血分數降低的心衰（HFrEF）患者而言，從確診為心衰起便應進行基於四類基礎藥物的治療方案，包括鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、血管緊張素受體和腦啡肽酶抑制劑（ARNI）類抑制劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）。那麼，HFrEF患者該如何規範應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑和MRA。在前段時間召開的第31屆長城心臟病學會議（GW-ICC 2020）虛擬會議上，來自上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院的金瑋教授對此進行了解答。

 

心衰治療歷史的變遷

 

1.從洋地黃到神經內分泌抑制劑

 

近幾十年來，心衰的治療理念經歷了三個重要階段。20世紀70年代以前為解剖學階段，此時認為心衰是心肌收縮力減弱的結果，治療的核心為洋地黃及利尿劑。20世紀70年代到90年代為血液動力學階段，治療核心為血管擴張劑及非洋地黃正性肌力藥物。20世紀90年代以來，從旨在改善短期血液動力學狀態轉變為長期修復性策略，以改變衰竭心臟的生物學性質，從強心、利尿、擴血管藥物轉變為神經內分泌拮抗劑。

 

2.心衰神經內分泌學說

 

心衰發生發展的基礎是心室重塑，在初始心肌損傷後，多種內源性神經內分泌系統和細胞因子被激活。神經內分泌細胞因子的長期、慢性激活促進心室重塑，加重心肌損傷和心功能惡化；後者又進一步激活神經內分泌細胞因子，形成惡性循環。

  

RAAS抑制劑

 

 

1.ACEI/ARB

 

1995年，首部心衰指南已確立了血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）的基石地位。之後，指南推薦血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）可用於不耐受ACEI的心衰患者，確立了ARB在心衰中的治療地位。

 

 

2.新型RAAS抑制劑：ARNI

  

PARADIGM-HF研究是首個評估ARNI改善HFrEF患者發病率及死亡率的研究。研究共納入了47個國家985個中心的8442例患者（NYHAⅡ-Ⅳ級，LVEF≤40%）。中位隨訪27個月顯示，與依那普利組患者相比，ARNI可降低心血管死亡或心衰住院的風險20%，心血管死亡風險20%，心衰住院風險21%，全因死亡風險16%，心臟猝死風險20%，且安全性相對較好。

 

 

該研究發布後，改寫了歐美指南。《中國心衰診斷與治療指南2018》同樣給出了相應的推薦，如下表。

 

慢性HFrEF患者的藥物治療推薦

 

小貼士

ARNI的使用方法：

➤由服用ACEI/ARB轉為ARNI前血壓需穩定，並停用ACEI 36h；

➤小劑量開始，每2~4周劑量加倍，直至目標劑量；

➤中度肝損傷、≥75歲患者起始劑量要小；

➤起始治療和劑量調整後應監測血壓、腎功能和血鉀；

➤未使用ACEI或ARB患者，如血壓耐受首選ARNI有效，但需審慎。

 

TRANSITION研究和PIONEER-HF研究均納入了因急性失代償性心力衰竭（ADHF）入院的患者，血流動力學穩定後啟始使用ARNI。這兩項研究均提示，在院內儘早啟用沙庫巴曲/纈沙坦可為患者帶來更多的臨床獲益。

 

 

基於充分的醫學證據，在臨床實踐中，沙庫巴曲/纈沙坦的使用率顯著提高：

➤PIONEER-HF試驗：ADHF院內起始一線首選；

➤TRANSITION研究：心衰出院前起始，安全可耐受；

➤EVALUATE-HF研究和PROVE-HF研究：慢性心衰穩定期門診維持治療，逆轉重構，改善預後。

 

 

此外，值得注意的是，在臨床上使用ARNI時，要注意患者的腎功能、電解質、血壓等各方面的情況。

 

3.慢性HFrEF患者的藥物治療推薦

 

慢性HFrEF患者藥物治療推薦

 

➤慢性HFrEF患者出現急性失代償，如無血流動力學不穩定或禁忌證，可繼續原有優化藥物治療方案，包括ACEI/ARB/ARNI ，但可適當調整用量；

➤血流動力學不穩定（收縮壓<85mmHg），血鉀>5.5mmol/L或嚴重腎功能不全時應停用；

➤血流動力學穩定，應給予改善心衰預後的藥物。

 

醛固酮受體拮抗劑

 

1.作用機制

 

➤醛固酮是一種鹽皮質激素受體拮抗劑，可促進腎遠曲小管對鈉離子、氯離子的重吸收；增加鉀離子、氫離子的排出，具有明顯的瀦鈉、排鉀作用。

➤除經典的瀦鈉、排鉀作用外，醛固酮可促進炎症、心肌纖維化及重構等一系列病理生理過程。

 

2.心衰患者為什麼要進行MRA治療？

 

研究顯示，慢性心衰患者的血漿醛固酮水平顯著升高，且其與心衰嚴重程度密切相關。

 

多項研究證實，患者存在醛固酮逃逸的現象。因此，對於慢性HFrEF患者，僅服用ACEI/ARB/ARNI是不夠的，MRA的應用也是必要的。

 

 

知識連結：

 

（1）醛固酮逃避或失效（aldosterone escape）

 

➤醛固酮逃避或失效（aldosterone escape）是指醛固酮部分生理效應消失，是一種保護性、對患者有利的過程，側重於醛固酮的保鈉、排鉀作用。

➤具體表現：無論是內源性或外源性醛固酮升高，早期均能使腎遠曲小管對鈉重吸收增加，尿鈉減少，引起水鈉瀦留，但人體會對這種改變做出反應，一些排鈉、利尿的激素合成和釋放增加，從而恢復鈉平衡和容量穩定。

 

（2）醛固酮逃逸

 

➤醛固酮逃逸（aldosterone breakthrough）是指應用ACEI或ARB後，醛固酮合成量不能相應地被抑制，是一種對治療不利的過程，側重強調醛固酮保鈉、排鉀之外的作用。

➤具體表現：在採用ACEI或ARB治療慢性心衰、高血壓等疾病的過程中，血漿醛固酮在短期內下降，但長期治療後，即使是高劑量仍可能出現血漿醛固酮水平升高。

 

3. MRA簡介

 

（1）第一代MRA藥物——螺內酯

 

➤螺內酯是一種非選擇性甾體類醛固酮受體拮抗劑，化學結構與醛固酮相近，競爭性拮抗醛固酮受體，抑制K-/Na+交換，起到保鉀、利尿作用；

➤現有研究認為，螺內酯對醛固酮抑制作用顯著，可減少醛固酮引起的心肌纖維化及Mg2+排出；

➤局限性：利尿效果較差（僅作用於遠曲小管和集合管，對腎小管其他各段無作用）；具有抗性激素的副作用，使患者體內黃體酮、睪酮等性激素的水平下降，導致男性出現女性化第二性徵或勃起障礙，女性出現毛髮變粗、月經失調、性慾降低等。

 

RALES隨機雙盲對照研究納入了1663例嚴重心衰（NYHA Ⅲ-Ⅳ級）且LVEF≤35%的患者。患者接受ACEI（95%）、β受體阻滯劑（11%）、利尿劑、地高辛（72%）治療。平均隨訪24個月顯示，在標準治療基礎上，加用螺內酯降低HFrEF患者的發病率和死亡率。

 

 

 

（2）第二代MRA藥物——依普利酮

 

➤依普利酮是一種選擇性甾體類醛固酮受體拮抗劑，作用機制與螺內酯基本一致， 可阻止醛固酮與鹽皮質激素受體結合，抑制醛固酮受體複合物形成及由此所誘導的一系列病理生理過程；

➤與螺內酯相比，其對鹽皮質激素受體的選擇性提高，對雄激素及黃體酮受體的親和力較低，具有減輕抗雌激素和雄激素副作用的優點；

➤局限性：對鹽皮質激素受體的親和力較低，對抑制醛固酮逃逸的作用相對較弱，長期需加大劑量或聯用；無法克服甾體類固有的副作用（內分泌紊亂）。

 

EPHESUS隨機對照臨床試驗入選6642例高危心衰患者（急性心梗後3-14d，LVEF≤40%），NYHA -VI級。中位隨訪16個月顯示，依普利酮可顯著降低心梗後HFrEF患者的死亡及心血管住院風險。

 

EMPHASIS-HF研究顯示，在標準治療基礎上，依普利酮可顯著降低HFrEF患者的死亡及住院風險。

 

（3）第三代MRA藥物——非奈利酮

 

➤非奈利酮（Finerenone）是新一代非甾體鹽皮質激素受體拮抗劑，對鹽皮質激素受體具有更高的選擇性親和力；

➤非奈利酮對雄激素、糖皮質激素、孕激素的親和力較低，具有減輕抗性激素副作用的優點；

➤不同於螺內酯和依普利酮，非奈利酮在腎臟和心臟具有相同的親和力和選擇性，只需較低劑量便可保障它在心臟的作用，減少腎臟的保鉀效果，降低高血鉀風險。

 

ARTS-HF研究顯示，非奈利酮 10-20mg具有良好的療效和耐受性。各劑量非奈利酮組患者的耐受性均較好，且與依普利酮組患者相比，非奈利酮組患者治療相關的緊急不良事件發生率相似。

 

4.MRA在我國的使用情況

 

➤在我國心衰住院患者中，MRA的使用率高，既高於β受體阻滯劑，又高於其在歐洲、美國患者中的使用率；

➤我國心衰患者MRA使用率較高，可能與我國臨床醫生把醛固酮受體拮抗劑作為保鉀利尿劑使用有關；

➤臨床中應注意其適應證和禁忌證，注意監測不良反應（腎功能惡化和高鉀血症）。

  

2018中國心衰指南利尿劑推薦

 

5.MRA在HFrEF患者中的應用

 

（1）適應證和禁忌證

 

《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中對MRA的適應證和禁忌證進行了推薦：

➤適應證：

•LVEF≤35%、使用ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療後仍有症狀的HFrEF患者（Ⅰ，A）；

•急性心梗後且LVEF≤40%，有心衰症狀或合併糖尿病者（Ⅰ，B）。

 

➤禁忌證：

•肌酐＞221μmol/L（2.5mg/dl）或eGFR＜30ml/min/1.73m2；

• 血鉀＞5.0mmol/L；

•妊娠期婦女。

 

（2）使用方法

 

在應用MRA時，應從小劑量起始，逐漸加量。

 

（3）不良反應監測及處理

 

 

（4）何時停用MRA？

 

2020年8月JACC最新專家組共識，對射血分數恢復的心衰（HFrecEF）進行了推薦。其中，HFrecEF為①患者初始LVEF<40%；②LVEF改善絕對值≥10%；③第二次測量時LVEF>40%。

 

➤對於HFrecEF患者，目前並沒有關於能否停用MRA的前瞻性研究。

➤該專家組在回顧HFrecEF患者左室重構逆轉的生物學特徵、臨床過程後指出，停用藥物是這類患者心衰復發的重要原因，停藥患者心衰復發率達30%以上。

➤專家組建議，HFrecEF患者不要停用有循證醫學證據的藥物，包括MRA。

 

TRED-HF研究結果同樣表明，在最初的6個月內，停止治療組有11名患者（44%）達到了復發的主要終點，而繼續治療組沒有患者出現復發。

 

因此，射血分數的改善只代表了緩解而非永久康復，在確定可靠的復發預測因素之前，治療應該一直持續下去，為了保持心臟功能和壽命，應用促進逆轉重構和改善心臟功能的藥物還是絕對有必要的。

 

結語

 

➤心衰的主要發病機制：神經內分泌激活導致的心肌重構；

➤RAAS抑制劑包括ACEI、ARB和ARNI ，可抑制RAS並調節利鈉肽系統；

➤對於慢性HFrEF患者來講，ACEI、ARB和ARNI均可作為一線治療。PARADIGM-HF研究證實ARNI較ACEI能給慢性HFrEF患者帶來更大獲益；

➤目前已有三代MRA類藥物：螺內酯、依普利酮及非奈利酮 ,其中非奈利酮的選擇性親和力更高，在腎臟和心臟中分布更均衡。

➤我國心衰患者MRA的使用率較高，這或與臨床醫生把MRA作為保鉀利尿劑使用相關。在臨床應用時，應注意掌握其適應證和禁忌證，注意監測不良反應。

專題報導>>>第31屆長城心臟病學會議（GW-ICC 2020）

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