| 施一公、柴繼傑聯合綜述：結構生物學分析Caspase活化的保守性 |
凋亡（Apoptosis）和炎症反應（Inflammation）是兩個重要的生物學過程。細胞凋亡與細胞增殖、分化等過程協同維持機體穩態，在個體生長、發育、衰老過程中起關鍵作用，例如：蝌蚪到成蛙的變態發育中尾部的消失、哺乳動物未成熟胸腺細胞的清除、人胚胎指端發育的過程，均有細胞凋亡的積極參與。此外，異常的細胞凋亡與病變（如癌症、神經退行性疾病、免疫耐受疾病等）相關。
Caspase（Cysteine proteases with aspartate cleavage speficity）是執行細胞凋亡的核心蛋白酶。凋亡通路可利用不同的起始凋亡蛋白酶（Initiator Caspase）Caspase8和Caspase9觸發凋亡過程，通過效應凋亡蛋白酶（Effector Caspase）切割廣泛底物蛋白引起不可逆的細胞死亡。在正常細胞中，Caspase組成型合成並以無活性的酶原形式存在。
Caspase不但參與凋亡通路，而且參與炎症信號通路。在病原感染的細胞中，Caspase介導的炎症細胞反應是機體抵禦感染的有效策略，對宿主生存至關重要。凋亡和炎症過程均需要激活Caspase。在細胞凋亡時，效應Caspase被起始Caspase特異性切割，組裝為成熟的具有活性位點的蛋白酶。因此，起始Caspase的活化是級聯反應的關鍵步驟。與效應Caspase不同，起始Caspase切割後活性位點的形成需要多聚體骨架蛋白複合物的輔助。相應的，炎症反應中Caspase1的活化依賴炎症複合體（Inflammasome）。那麼，骨架蛋白大分子複合物是如何調控Caspase激活的？這一直是生物學家亟待解決的科學問題。
由清華大學施一公教授和柴繼傑教授聯合撰寫、發表於《國家科學評論》的綜述文章「凋亡複合體與炎症複合體：Caspase活化的保守裝置」（http://nsr.oxfordjournals.org/content/1/1/101.full） 主要從結構生物學角度介紹了在凋亡和炎症反應中激活關鍵Caspase的分子機理，並分析和歸納了其激活過程中的大分子複合體（凋亡複合體，炎症複合體）的結構差異、組裝及自抑制狀態機制的保守性。
該綜述以Apaf-1凋亡複合體為代表，分析了凋亡複合體的結構和功能。在正常狀態下，Apaf-1凋亡複合體以自抑制的構象存在以避免對pro-Caspase9酶原的活化。當凋亡信號被觸發時，細胞色素C從線粒體釋放，Apaf-1結合細胞色素C,並且其中的ADP被ATP/dATP取代，於是Apaf-1的自抑制效應得以解除。此外，Apaf-1凋亡複合體不僅僅輔助Caspase9酶原的自主切割，而且對於提高其酶切活性具有至關重要的作用，提示Apaf-1凋亡複合體是Caspase9的全酶（holoenzyme）組成部分之一。
對於炎症複合體，綜述重點分析了骨架蛋白NLRC4的自抑制機理，並進一步討論了該機制與Apfa-1自抑制中的保守性。自抑制的失效可能導致某些疾病的發生。例如一些NLRP3基因突變位導致了炎症複合體自抑制的失效，使NLRP3炎症小體進入組成型激活狀態，產生了無法控制的促炎症因子IL-1β和IL-18的釋放，從而引起相關自身免疫疾病。與此同時，作者提議Apaf-1和NLRC4不僅具有保守的自抑制機制，其信號複合物的組裝可能也具有相似性。
此外，本綜述提出了一個凋亡複合體和炎症複合體的組裝模型，即：在靜息條件下，骨架蛋白(Apaf1或NLR)與ADP結合，處於自抑制狀態；配體（如細胞色素C或者PAMP）的結合將使骨架蛋白構象變化，從而舒緩自抑制狀態。隨後ATP競爭性取代ADP，觸發骨架蛋白（Apaf1或NLR）結構產生更大的構象變化，促進其聚合併形成凋亡複合體或者炎症複合體。凋亡複合體或者炎症複合體將分別招募起始Caspase分子或者其他接頭分子，執行細胞凋亡或者炎症反應。（來源：科學網）