ECMO是一種重要的體外生命支持形式,對重症患者抗菌藥物的Vd和CL均...

2020-12-05 健康界

藥物藥代動力學（Pharmacokinetic，PK）受到多方面因素的影響，主要包括「3D」，即藥物（Drug），裝置（Device），疾病（Disease）[1]。

抗菌藥物根據其不同的藥代/藥效動力學（Pharmacokinetic/Pharmacodynamic，PK/PD）特點，可分為濃度依賴性和時間依賴性，PK/PD指標分別為Cmax/MIC（氨基糖苷類、喹諾酮類、達託黴素）、AUC/MIC（糖肽類、喹諾酮類、多粘菌素、利奈唑胺、達託黴素、三唑類、奧司他韋）和%T>MIC（β-內醯胺類、氟胞嘧啶）。

重症患者的病理生理狀態也會影響藥物的PK。如重症患者心輸出量增加會導致清除率（Clearance，CL）增加，血藥濃度下降；第三間隙液體量增加，蛋白結合率下降，都會增加藥物的血漿分布容積（Volume of distribution，Vd），導致血藥濃度下降。而臟器功能支持，包括體外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO），也會影響藥物的Vd和CL，從而影響血藥濃度。

ECMO是通過泵（其作用類似人工心臟）將血液從體內引至體外，經膜式氧合器（其作用類似人工肺，簡稱膜肺）進行氣體交換之後再將血回輸入體內，完全或部分替代心和（或）肺功能，並使心肺得以充分休息。ECMO根據治療目的的不同，可分為VV-ECMO和VA-ECMO兩種模式：

①VV-ECMO提供呼吸支持，無需血液動力學支持，不需動脈插管，能避免潛在的動脈栓塞風險。

②VA-ECMO提供心臟功能支持，以及適當的呼吸支持。

ECMO的組成包括入管和出管，儲水氣囊，血流泵，膜式氧合器（膜肺），加熱裝置，抗凝藥物和氧氣瓶[2]。

ECMO對藥物PK的影響包括滯留、稀釋、清除和降解。下面將分別闡述。

ECMO-滯留

ECMO對藥物的滯留包括導管、氧化膜、泵。其中導管滯留是最主要的原因。

導管材料有聚氯乙烯（PVC）、聚氨酯（Polyurethane）或矽膠（Silicone）。研究表明，嗎啡有35~58%被PVC導管吸附，芬太尼有30~40%被PVC導管吸附[3]。

ECMO對藥物滯留的另一個因素是氧化膜。但研究表明，在有膜式氧合器和無膜式氧合器的情況下，藥物的滯留沒有發生顯著改變[4]，因此，氧化膜對藥物的滯留影響小。

 ECMO對藥物滯留的第三個因素是泵，研究表明離心泵滯留少，滾軸泵滯留多，其中咪達唑侖經滾軸泵和離心泵之後的回收率分別為0.6 vs. 63%[5]。

ECMO對藥物的滯留還受到藥物本身性質的影響。Wildschut, E.D.等研究表明藥物脂溶性越高越易滯留，如咪達唑侖和芬太尼的滯留程度遠高於萬古黴素和美羅培南[5]。Dzierba等的研究也表明ECMO增加脂溶性藥物的分布和清除[6]。如伏立康唑為脂溶性藥物，logP=2.561，研究表明在開始使用ECMO的2d，伏立康唑雖然由日劑量560mg增加劑量至800mg/d，但谷濃度和峰濃度沒有明顯變化，直到使用ECMO的第三天，谷濃度和峰濃度明顯增加。作者認為這一現象可以說明ECMO對伏立康唑有滯留，但滯留有一定的飽和度。所以對於使用伏立康唑的ECMO患者需要進行血藥濃度監測，避免血藥濃度波動造成的療效不足或毒性反應[7]。

藥物蛋白結合率的高低也會影響藥物的滯留。蛋白結合率越高越容易滯留。Shekar等報導卡泊芬淨的蛋白結合率>90%，藥物回收率僅50%左右。頭孢曲松的蛋白結合率85~95%，藥物回收率僅75%左右[8]。

ECMO-稀釋

ECMO對藥物PK另一個方面的影響是稀釋。ECMO往往需要通過輸血來維持循環的穩態，整個ECMO過程中約輸血輸漿6~8L，這樣就稀釋了藥物。但ECMO的稀釋作用對嬰幼兒影響更大，研究表明，ECMO的管道容積約250~400ml，當新生兒使用ECMO，則增加了至少一倍的血液量（約250ml）；當30kg的兒童使用ECMO時，ECMO中的液體量相當於血液量的40%。而成年人受到的影響較小，ECMO中的液體量約相當於血液量的22%[9]。

ECMO-清除

研究表明>30% 使用ECMO的患者出現腎功能不全，可能與ECMO前缺氧和低灌注有關。VA-ECMO缺乏脈動血流可能與 GFR下降有關，腎功能不全發生率為47%。但這一理論難以解釋為什麼VV ECMO雖然有脈動血流，腎功能不全發生率仍有32%[10,11]。

ECMO-降解

研究報導患者1：肺炎和呼衰，VV-ECMO，美羅培南1g q8h，CL 20.4L/h，高於無腎功能不全的重症患者（13.6L/h）；患者2：PA肺炎和多髒衰，VV-ECMO+EDD-f，美羅培南6.5g q24h，CL 20.8L/h。這兩個患者CL的升高需考慮：1.藥物在管道中的滯留；2.美羅培南在37℃不穩定，持續的在ECMO的外置血液中循環，會有自發的降解，從而錯誤地被解釋為CL升高[12]。

綜上所述，危重症及體外膜肺氧合對藥物藥代動力學的影響需考慮多方面的因素，既有ECMO迴路、藥物性質的影響，如ECMO迴路對藥物的滯留，藥物的脂溶性和蛋白結合率等；又有患者和重症疾病因素的影響，如血漿蛋白水平、酸鹼度等。

Tips

綜述既往研究，發現各人群需要根據ECMO進行劑量調整的藥物如下：

新生兒

1. 慶大黴素：給予首劑後，第2,8,12h監測血藥濃度，然後根據血藥濃度監測結果調整給藥劑量；

2. 萬古黴素：給予首劑後，第2,8,12h監測血藥濃度，然後根據血藥濃度監測結果調整給藥劑量；

3. 卡泊芬淨：增加給藥劑量；

4. 氟康唑：增加給藥劑量。

兒童

1. 萬古黴素：給予首劑後，第2,8,12h監測血藥濃度，然後根據血藥濃度監測結果調整給藥劑量；

2. 伏立康唑：增加給藥劑量。

成人

1. 乙胺丁醇：增加至少50%的劑量；

2. 吡嗪醯胺：增加至少50%的劑量；

3. 利福平：增加一倍劑量[9]。

另外在成人研究中，雖不需要調整劑量，但也受到ECMO影響的藥物有：

1．亞胺培南：ECMO治療期間亞胺培南谷濃度變異度大，在ECMO支持治療下亞胺培南1g q6h可以達到有效治療谷濃度[13]；

2．奧司他韋：水溶性大，CL降低、Vd增大、濃度沒有影響，腸道功能的影響更大[14]；

3．美羅培南：Vd增大、CL降低、濃度沒有影響[15]。

小結

ECMO是一種重要的體外生命支持形式，對重症患者抗菌藥物的Vd和CL均產生影響，可能增加藥物的副作用，減少治療的成功率。目前ECMO對藥物PK影響的研究多為新生兒方面的研究，成人研究較少涉及（多以案例報導為主），但新生兒的數據不適用於成年患者。目前研究結論不統一，需要更多大樣本研究進一步探討ECMO對重症患者藥物的影響，以為臨床精準用藥提供依據。

參考文獻：

[1]BMC Anesthesiol. 2013; 13: 7.

[2]Pharmacotherapy. 2017; 37(2):221-235.

[3]JECT. 2010;42:199–202.

[4]JECT. 2007;39:234–237.

[5]Intensive Care Med. 2010; 36:2109–2116.

[6]CriticalCare.2017,21(1):66.

[7] J Antimicrob Chemother. 2009; 63: 767–770.

[8]Critical Care. 2015; 19:164.

[9]Clin Ther. 2016; 38(9): 1976–1994.

[10]Arch Surg. 1967; 95(5):762–767. [11]https://www.elso.org/Registry/Statistics/InternationalSummary.aspx

[12]J Antimicrob Chemother 2013: 726-727.

[13]Transpl Infect Dis. 2015;17(1):103-5.

[14]Anaesth Intensive Care. 2013;41:66‐73.

[15]Critical Care. 2014; 18:565.

作者：鍾晗

責編：吳川

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