PNAS：比較基因組分析顯示，多種動物可能易受SARS-CoV-2感染

SARS-CoV-2引起的新冠肺炎CovId-19仍在全球範圍內持續流行，對數千萬生命和經濟造成了嚴重影響。前期研究推測，SARS-CoV（引起非典的冠狀病毒）和SARS-CoV-2的祖先可能起源於蝙蝠，但無論是SARS-CoV-2還是冠狀病毒的祖先，其是直接傳播給人類還是通過中間宿主進行傳播仍尚未明確。

血管緊張素I轉化酶2（ACE2）是SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白（S）的功能受體，其在哺乳動物中具有保守性，這也使得SARS-CoV-2的宿主範圍可能會非常廣泛。因此，了解SARS-CoV-2和相關冠狀病毒的宿主範圍對於預測和控制未來新冠肺炎大流行至關重要。

2020年8月20日，來自美國加利福尼亞大學的研究團隊在《PNAS》上發表了SARS-CoV-2潛在宿主的最新研究成果，通過對410種脊椎動物的ACE2序列的保守性及其作為SARS-CoV-2受體的潛力進行分析後發現，靈長類動物和猿類感染SARS-CoV-2的風險最高，其次是哺乳動物，而蝙蝠及穿山甲物種的感染風險較低。還檢測到所有哺乳動物的ACE2編碼序列中選擇和加速進化的重要信號，其中蝙蝠由於加速進化水平特別高，處於特異性選擇壓力之下。

https://doi.org/10.1073/pnas.2010146117

研究人員首先鑑定了410種脊椎動物（包括252種哺乳動物，72種鳥類，65條魚類，17種爬行動物和4種兩棲動物）的ACE2同源序列，分析其對應於已知SARS-CoV-2 S的結合殘基的25個胺基酸與人ACE2中的相似性，並根據該殘基胺基酸與SARS-CoV-2 S的RBD之間的相互作用預測每種物種中ACE2與S的結合度，即感染SARS-CoV-2的風險程度。結果發現，感染風險最高的是靈長類動物和猿類，其ACE2的 25個結合殘基均與人ACE2相同。其次是鯨類，鹿，齧齒動物，類鳥靈長類等28個物種。而所有的蝙蝠及穿山甲物種的感染風險非常低。

不同物種中的ACE2結合殘基及與SARS-CoV-2s蛋白的預測結合傾向

然後，研究人員選擇了28個代表性物種，對其ACE2與SARS-CoV-2 S的結合結構分析，發現這28個物種的結合結構沿著Cɑ骨架高度同源。為了進一步評估結合殘基處的胺基酸變化是否可能會影響ACE2與SARS-CoV-2 S的結合，研究人員對人體內ACE2結合殘基的變異進行分析，鑑定出11個ACE2結合殘基變體，但所有變體的出現頻率都很低。對其中6個錯義變體進行結構同源性評估，發現有四個是中性的，兩個是弱化的，不會加強ACE2 與 SARS-CoV-2 S的結合。

結合傾向與結構同源性分析結果一致

接下來，研究人員分析了ACE2變異在脊椎動物中的進化演變，發現大部分ACE2序列在脊椎動物和哺乳動物間都是顯著保守的。對這些序列的加速進化和陽性選擇進行測試，發現了ACE2殘基在哺乳動物中的陽性選擇，哺乳動物中約10％的密碼子被加速，18個的殘基被陽性選擇。19個加速殘基中包括兩個正向選擇的密碼子（Q24和H34），可以加強殘基與SARS-CoV-2 S的相互作用。

ACE2和SARS-CoV-2結合界面的殘基處於陽性選擇

鑑於ACE2在哺乳動物中普遍存在適應性進化的特徵，研究人員使用64種哺乳動物，嘗試測試是否有哺乳動物譜系與其他哺乳動物相比進化的特別迅速。結果發現，蝙蝠具有特別高的加速進化水平，其加速殘基中的T27和M82是SARS-CoV-2 S的結合殘基，Q728則在除果蝠外的37種蝙蝠中均完美保守。這表明相對於其他哺乳動物，ACE2在蝙蝠中處於譜系特異性選擇壓力之下。

簡而言之，該項研究結合比較基因組學和蛋白質結構分析的方法，對脊椎動物物種中ACE2 與SARS-CoV-2 S的結合親和力進行了評估，加強了有關SARS-CoV-2天然宿主範圍的早期發現，為選擇合適的動物模型進行COVID-19研究以及鑑定可能作為SARS-CoV-2傳播介質的物種提供了有用的思路起點。

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參考資料：

[1] Broad host range of SARS-CoV-2 predicted bycomparative and structural analysis of ACE2 in vertebrates

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