嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作的臨床及基因突變特點

作者：尚可為 張月華 楊小玲 劉愛傑 楊志仙 劉曉燕 姜玉武 吳希如

嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作(epilepsy of infancy with migrating focal seizures，EIMFS)屬於癲癇性腦病，本病最早由義大利學者Coppola等於1995年報導，稱為嬰兒惡性遊走性部分性發作(malignant migrating partial seizures of infancy, MMPSI)，2001年國際抗癲癇聯盟(ILAE)將其命名為嬰兒遊走性部分性發作(MPSI)，2010年ILAE將本病重新命名為EIMFS。目前已發現7個致病基因(KCNT1、SCN1ASCN2A、SCN8A、PLCB1、SLC25A22、TBC1D24基因)可導致本病。該病較罕見，由於二代測序基因檢測方法的應用，國際上有關本病的報導逐漸增多。但國內尚罕見本病的系統研究報導。現對9例EIMFS患兒的臨床和腦電圖特點以及基因診斷結果進行分析。

對象和方法

一、對象

前瞻性收集2005年5月至2016年1月在北京大學第一醫院兒科神經專業門診及病房就診的所有EIMFS患兒。本研究獲得北京大學第一醫院倫理委員會批准，批准號：2012[453]，所有患兒家長均籤署知情同意書。入組標準：參照Coppola描述的EIMFS的臨床特點進行診斷：(1)生後6個月內起病；(2)幾乎持續的遊走性的多種類型的局灶性發作；(3)發作期腦電圖表現為多灶性放電，在一側半球內或雙側半球之間遊走，累及多個部位，臨床發作與腦電圖放電在時間和部位上密切相關；(4)逐漸進展的智力運動發育倒退；(5)對抗癲癇藥治療反應不佳，預後不良。排除標準：除外遺傳代謝病和已知腦損傷病因導致的癲癇。

二、方法

對患兒的臨床資料進行分析，並收集患兒及其父母外周血基因組DNA。採用二代測序癲癇基因檢測包(共有385個癲癇相關致病基因，包含EIMFS的候選基因KCNT1、SCN1A、SCN2A、SCN8A、PLCB1、SLC25A22和TBC1D24基因)篩查患兒的基因突變。採用一代測序的方法驗證患兒及其父母相關突變位點。

患兒均有2次以上腦電圖檢查結果，至少進行1次3～4 h視頻腦電圖(VEEG)監測。9例均做頭顱磁共振成像(MRI)檢查及血、尿代謝篩查。

所有患兒均通過在我院兒科神經門診、再入院或電話隨訪的方法獲得隨訪資料。

結果

一、 臨床特點

1. 基本情況

共入組EIMFS患兒9例，其中男3例、女6例，圍產期均無明顯異常。2例有癲癇家族史，2例患兒同胞姐姐均與患兒表型相似，均因癲癇持續狀態死亡。

2. 起病情況

起病年齡為2 d至3月齡，中位年齡35 d。就診年齡為3 d至5個月，中位年齡60 d。

3．發作表現

均為局灶性發作，有遊走性特點。發作表現為單個或一側肢體抖動9例、雙眼凝視8例、眼瞼眨動6例、口唇或肢體末梢發紺5例、頭眼向一側偏轉4例、嘴角或口唇抽搐4例、單個或一側肢體僵硬3例、雙手握拳3例、喉中發聲3例、咀嚼、咂嘴或吞咽動作3例、流涎3例、呼吸急促2例、面色潮紅1例。4例病程中有癲癇持續狀態。

4．智力、運動發育

9例起病後均有發育落後。

二、輔助檢查結果

1. 腦電圖

均有異常放電，表現為遊走性、多灶性放電特點；背景活動均偏慢；8例發作間期表現為大量多灶性中、高波幅棘波、尖波、多棘波、棘慢波、多棘慢波散發或連續發放，以一側半球或某一腦區為主，1例發作間期表現為額、中央、枕、顳區左右不固定多灶、單發、連發、簇發小棘波；9例均監測到臨床發作，表現為單個或一側肢體抖動9例、眼瞼眨動3例、單個或一側肢體僵硬2例、頭眼向一側偏斜2例、口唇發紺1例。同期腦電錶現為右側或左側一個或多個腦區起源的低波幅、低-中波幅快波，頻率漸快，波幅漸高，可波及其他腦區或遊走至對側腦區，隨後頻率漸慢、波幅漸低。典型表現如圖1。

圖1 嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作患兒(例1)5月齡時腦電圖　A：背景節律減慢；B 、C：發作間期，顯示遊走性多灶性放電(箭頭)，後頭部為主；D～F：發作期，左側後頭部起始低波幅快波節律發放(D，箭頭)，波幅漸高、頻率漸快(E，箭頭)，後波及並限局於右側顳區(F，箭頭)，同期雙側三角肌(X1、X2)短暫肌電暴發

2．頭顱MRI

9例患兒MRI中4例有異常。1例腦白質發育落後，大腦腦溝增寬；1例雙側額顳部腦外間隙增寬；1例雙側腦室偏大，雙側額顳區腦溝偏深；1例雙側額顳葉及小腦周圍腦外間隙增寬，雙側側腦室寬；其餘5例正常。

3．血、尿代謝病篩查

均未發現異常。

三、 EIMFS相關基因突變篩查結果

表1顯示：2例患兒為SCN1A基因雜合錯義突變(c.659T>A / p．Val220Asp、c.677G>A / p．Thr226Met)，3例患兒為KCNT1基因雜合錯義突變(c.1148G>A / p．Arg383Gln、c.1286G>A / p．Arg429His、c.1421G>A/ p．Arg474His)，以上5例患兒父母外周血均未發現相同突變，均為新生突變；1例患兒TBC1D24基因突變為複合雜合突變(c.619C>T / p．Gln207*、c.866C>T / p．Ala289Va)，患兒母親攜帶突變c.866C>T，未獲得患兒父親外周血DNA(圖2)；3例未發現上述基因突變。

圖2 嬰兒癲癇伴遊走性局灶性發作患兒及其父母基因測序圖　A：例1患兒SCN1A基因c.659T>A突變，患兒父、母均無該位點突變；B：例5患兒KCNT1基因c.1148G>A突變，患兒父、母均無該位點突變；C：例7患兒攜帶TBC1D24基因突變c.866C>T和c.619C>T，患兒母親攜帶TBC1D24基因突變c.866C>T

四、 治療和隨訪

2例患兒失訪，7例患兒隨訪2個月至5年8個月，均使用過3種或3種以上的抗癲癇藥治療，發作均未完全控制。其中2例服用氨己烯酸後最長發作控制時間為2周和2個月；2例服用奎尼丁，1例無效，1例最長發作控制1周。2例患兒嘗試生酮飲食治療，發作無明顯減少。隨訪患兒中4例死亡(表1)。例1為SCN1A基因突變，該患兒曾使用丙戊酸、左乙拉西坦、託吡酯、苯巴比妥、奧卡西平、硝西泮、伊來西胺、氨己烯酸、撲米酮、唑尼沙胺並行生酮飲食治療，發作未控制，28月齡死於癲癇持續狀態。例4為KCNT1基因突變，曾使用魯米那、託吡酯、硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸和促腎上腺皮質激素，發作未控制，68月齡死於癲癇持續狀態。例2、3未發現致病基因突變，1例曾服用丙戊酸、左乙拉西坦、託吡酯和苯巴比妥，疑死於癲癇性猝死，另1例曾使用硝西泮、苯巴比妥和生酮飲食，死於癲癇持續狀態。3例存活患兒智力、運動發育明顯落後，分別隨訪8個月、1年及1年3個月仍不能豎頭，不能翻身，不能逗笑。

討論

EIMFS屬於嬰兒早期少見的難治性癲癇，國內外有關本病的報導較少，發病率不詳。EIMFS患兒多在生後6個月內起病，生後40 d至3個月為高峰期，臨床表現為遊走性局灶性發作的特點。腦電圖在發作期表現為遊走性、多灶性放電，在一側半球內或雙側半球之間遊走，累及多個部位，臨床發作與腦電圖放電在時間和部位上密切相關。患兒智力、運動發育落後。對抗癲癇藥治療反應不佳，通常預後較差，死亡率高。

Coppola總結的EIMFS的自然病程進展大致可分為3個階段：(1)第一階段：通常起始於生後6個月內，表現為生後數周或數月，甚至生後第1天內出現零星的癲癇發作。可表現為局灶性發作伴泛化，可出現自主神經症狀，如呼吸暫停、面色潮紅或發紺。該階段的腦電圖在發作間期可表現為瀰漫性背景活動減慢，以及由一側大腦半球遊走到另一側的廣泛性慢波。(2)第二階段：年齡從1月齡至1歲不等，局灶性發作表現形式多樣，且極其頻繁，一日成簇發作5～30次不等，甚至連續幾日近乎持續發作易形成癲癇持續狀態。臨床表現包括頭眼向一側偏轉、眼瞼眨動、單個或一側肢體陣攣或強直發作、面色潮紅和(或)發紺、咀嚼吞咽動作以及繼發性全面強直陣攣發作。腦電圖上的局灶性放電通常為遊走性，但也可表現為局部固定的放電，同時在同側大腦半球的其他區域或對側大腦半球出現新的放電。(3)第三階段：該階段的年齡跨度較大，1至5歲不等，甚至更大。該階段一般無發作，也可偶爾出現成簇發作或癲癇持續狀態，且通常由其他疾病誘發。本研究的9例患兒均於上述病程的第一、二階段診斷，隨著病情進展，患兒發作逐漸頻繁，抗癲癇藥物難以控制。僅2例患兒1歲後發作較前減少，可能為進入病程自然進展的第三階段，其中1例患兒為KCNT1基因突變，服用氨己烯酸後發作曾控制2周，後又出現發作。另1例患兒為SCN1A基因突變，服用氨己烯酸後發作最長曾控制2個月，該患兒發作有熱敏感的特點，體溫升高可誘發發作。9例患兒中4例死亡，死亡患兒中1例末次隨訪年齡為5歲8月齡，攜帶KCNT1基因突變，發作並未隨年齡增長而減少，臨床上尚未觀測到進入病程第三階段，對多種抗癲癇藥物無效。

目前報導的與EIMFS發病相關的基因共有7個，分別為KCNT1、SCN1A、SCN2A、SCN8A、PLCB1、SLC25A22、TBC1D24基因突變。部分患兒滿足EIMFS的臨床診斷標準，但未發現以上基因突變，仍可診斷為EIMFS。文獻還報導過1例16號染色體片段重複(16p11.2)導致EIMFS的病例，重複的染色體片段包含24個已知基因，但尚未發現任何癲癇患者攜帶以上基因突變；在這24個基因中，推測3個基因(QPRT、DOC2A和SEZ6L2)突變可能影響癲癇發病。本研究的9例患兒中，2例SCN1A基因突變患兒均觀測到熱敏感現象，但不如Dravet症候群的熱敏感特點突出。KCNT1基因突變在EIMFS中檢出率最高，本組有3例。KCNT1基因突變除見於EIMFS外，還可見於大田原症候群等其他早發癲癇性腦病及常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇。文獻報導1例TBC1D24基因突變家系，遺傳方式為隱性突變，本研究中該基因突變的患兒攜帶來自母親的錯義突變(c.866C>T)，並攜帶無義突變(c.619C>T)，由於未取得患兒父親的血樣，尚無法驗證該無義突變是否來自父親，但考慮到無義突變的致病性較大，且患兒有典型的家族史及臨床表現，故考慮該患兒符合EIMFS診斷，且為TBC1D24基因突變導致。

EIMFS為難治性癲癇症候群，多數患兒對各種抗癲癇藥物的療效欠佳。對於KCNT1基因突變的患兒，奎尼丁可顯著抑制鉀離子通道功能，從而控制發作。目前國際報導奎尼丁治療KCNT1基因突變導致的癲癇共3例，2例為EIMFS患兒，均對奎尼丁治療有效，但發作均未控制，1例為常染色體顯性遺傳的夜間額葉癲癇，對奎尼丁無明顯療效。文獻報導的奎尼丁用於治療除瘧疾以外兒科疾病的用量為15～60 mg/(kg·d)，每日最大劑量為3 000～4 000 mg，奎尼丁用於KCNT1基因突變靶向治療的藥物劑量尚無明確標準。本組2例KCNT1基因突變的患兒服用奎尼丁後發作均有減少，但發作未控制，且由於奎尼丁對心臟的不良反應，如QT間期延長，限制了其調整藥物劑量的空間。目前國際上對奎尼丁治療KCNT1基因突變導致的癲癇尚未達成共識。對於其他基因突變的病例，尚無相關靶向藥物的報導。國外有關於溴化鉀、乙醯唑胺、盧非醯胺、生酮飲食等對EIMFS有療效的報導，本組2例嘗試生酮飲食治療無效。

來源：中華兒科雜誌, 2016,54(10): 735-739

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