藥物性肝損傷的診治方法|指南共識

導讀

藥物性肝損傷（DILI），是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑以及傳統中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產物乃至輔料等所誘發的肝損傷，亦稱藥物性肝病。在藥物使用過程中，因藥物本身和/或其代謝產物導致，或由於特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低導致DILI發生，是最常見和最嚴重的藥物不良反應之一，臨床上可表現為急性或慢性肝病。

一、DILI的診斷

DILI診斷是排除性診斷，全面、細緻地追溯可疑用藥史和除外其他肝損傷的病因對診斷至關重要。RUCAM量表可用於評估藥物誘發的肝損傷的因果關係，指導對疑似DILI患者進行系統和客觀評估。據RUCAM量表評分結果將藥物與肝損傷的因果相關性分為5級：>8 分為極可能，6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，≤0分可排除。見表1。

表1 Roussel Uclaf因果關係評估量表

DILI診斷的基本條件：

（1）有藥物暴露史。

（2）排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷。

（3）可能有危險因素和藥物說明書含有肝毒性信息。

（4）肝臟損傷在相應的潛伏期，通常1~4周。

（5）停藥後，肝功能指標有所改善。

（6）偶爾再次給藥，迅速激發肝損傷。

其中（1）（2）是診斷DILI的必要條件，（3）~（6）是非必要條件。

目前國際上通常將急性DILI的嚴重程度分為1~5級，中華醫學會參與制定的《藥物性肝損傷診治指南》中將DILI分為0~5級。

0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。

1級（輕度肝損傷）：血清丙氨酸轉氨酶（ALT）和/或鹼性磷酸酶（ALP）水平呈可恢復性升高，總膽紅素（TBil）

2級（中度肝損傷）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥2.5倍ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述症狀可有加重。

3級（重度肝損傷）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥5倍ULN（5.0 mg/dl或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5。患者症狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。

4級（急性肝衰竭）：血清ALT和/或ALP水平升高，TBil≥10倍ULN（10.0 mg/dl或171.0 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活動度（PTA）

5級（致命）：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

完整的DILI診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結果、嚴重程度分級。舉例如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 9分（極可能），嚴重程度3級。DILI的診斷流程見圖1。

圖1 藥物性肝損傷的診斷流程圖

二、DILI的治療

DILI的基本治療原則：及時停用可疑肝損傷藥物，儘量避免再次使用可疑或同類藥物；應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險；根據DILI的臨床類型選用適當的藥物治療；急性肝衰竭（ALF）/亞急性肝衰竭（SALF）等重症患者必要時可考慮緊急肝移植。

目前無證據顯示2種或以上抗炎保肝藥物對DILI有更好的療效，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯用。在抗結核治療等DILI發生風險相對高的治療中，目前無確切證據表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發生，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發現肝損傷並給予合理的治療。

（一）停藥

多數患者在停用肝損傷藥物後可完全恢復，但也有部分患者會發展為慢性DILI，極少數患者可能進展為ALF/SALF。

無症狀的血清ALT和天冬氨酸轉氨酶（AST）升高且ALT/AST

1. 血清ALT或AST>8倍ULN。

2. ALT或AST>5倍ULN，持續2周。

3. ALT或AST>3倍 ULN，且TBil>2倍ULN或INR>1.5。

4. ALT或AST>3倍ULN，伴逐漸加重的疲勞、噁心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹和/或嗜酸粒細胞增多（>5%）。

上述原則適用於藥物臨床試驗受試者，在臨床實踐中供參考。對固有型DILI，在原發疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。

（二）藥物治療

1.輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎症較輕者可試用水飛薊素，140 mg/次、3 次/d；炎症較重者可試用甘草酸製劑，通過抑制磷脂酶A2的活性發揮抗肝臟炎症的作用，如甘草酸二銨，150 mg/次、3次/d，或甘草酸單銨半胱氨酸複合製劑，100~250 ml/d靜脈應用，同時起到中和活性氧化物的作用。其他常用藥物還有精氨酸穀氨酸注射液，20 g/d靜脈應用；雙環醇，25 mg/次、3次/d。

2.膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸，但其減輕肝損傷嚴重程度的有效性尚未得到證實。有報導腺苷蛋氨酸（SAMe）治療膽汁淤積型DILI有效。早期應用低分子肝素抗凝治療對肝竇阻塞症候群（SOS）有效。

3. 妊娠期DILI的治療，除停用肝損傷藥物外，還應關注妊娠結局的改善，預防早產，加強胎兒監護，把握終止妊娠時機。

4. 目前國內推薦在綜合治療的基礎上加用N-乙醯半胱氨酸（NAC）治療早期ALF，但NAC 對中、重度DILI的療效有待進一步研究。NAC可清除多種自由基，臨床越早應用效果越好。NAC 2004年被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療對乙醯氨基酚（APAP）引起的固有型DILI的唯一解毒藥物。不建議NAC用於兒童非APAP所致藥物性ALF的治療，尤其是0~2歲的患兒。成人一般用法：50~150 mg·kg-1·d-1，總療程不少於3d。治療過程中應嚴格控制給藥速度，以防不良反應。

5.國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批准增加急性DILI為異甘草酸鎂的治療適應證，成人一般劑量0.1~0.2 g/d，可用於治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI。

6.糖皮質激素對DILI的療效尚缺乏隨機對照研究，應嚴格掌握治療適應證，宜用於超敏或自身免疫徵象明顯、且停用肝損傷藥物後生化指標改善不明顯甚或繼續惡化的患者，並應充分權衡治療收益和可能的不良反應，避免誘發或加重感染、消化道潰瘍或出血、高血壓、高血糖、骨質疏鬆等不良反應。

（三）肝移植

對於出現肝性腦病、嚴重凝血障礙的 ALF/SALF及失代償肝硬化的可以考慮肝移植。

本文摘自：中華醫學會, 中華醫學會雜誌社, 中華醫學會消化病學分會, 等. 藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)[J]. 中華全科醫師雜誌, 2020,19(10):868-875.