中國科大在神經細胞極性維持的分子結構機制研究中取得新進展2020...

2020-12-08 中國科大新聞網

2019年12月30日，中國科學技術大學無膜細胞器與細胞動力學教育部重點實驗室、微尺度物質科學國家研究中心、生命科學學院王朝教授課題組通過綜合性運用生物化學、結構生物學、化學生物學及分子神經細胞生物學等研究手段，揭示了Ndel1/Ankyrin-G複合物在神經軸突起始段調控物質選擇性進入軸突，從而維持神經細胞極性的分子機制，在美國科學院院報《PNAS》在線發表題為「Mechanistic insights into the interactions of dynein regulator Ndel1 with neuronal ankyrins and implications in polarity maintenance」的研究論文，這是張明傑、王朝團隊2018年在《Nat Chem Biol》雜誌發表Ankyrin家族蛋白中鑑定調控細胞自噬短肽工作之後，圍繞Ankyrin家族蛋白的又一系列研究成果。

神經系統是人體中最重要的功能調控系統，作為神經系統的基本結構和功能單位，神經細胞是一類高度極化的細胞，典型的神經細胞由接收信號的樹突、胞體和傳遞信號的軸突組成。不同的物質組成構成了樹突、胞體、軸突不同的形態和各自獨特的生理功能，從而維持神經細胞極性。神經細胞軸突起始段（axon initial segment, AIS）是神經細胞軸突近端靠近胞體的特定膜結構區域，富集了大量的電壓門控鈉離子通道（Nav channel）、電壓門控鉀離子通道（KCNQ2/3）、細胞粘附分子（Nfasc、NrCAM等）及多種支架蛋白和細胞骨架蛋白，是神經細胞整合胞體和樹突的輸入信號，調控和產生動作電位的重要位點。神經支架蛋白Ankyrin-G作為AIS中最重要的蛋白質複合物組織者，是AIS的標誌性蛋白。Ankyrin-G將多種離子通道，細胞粘附分子等錨定在細胞膜上，從而保證AIS的結構和功能的完整與穩定。同時，軸突起始段特殊的定位使Ankyrin-G也起到特異性的「守門員」的作用，通過選擇性的調控進入軸突的蛋白和特定細胞器，從而維持神經細胞軸突-樹突的極性，然而，這一選擇性調控物質進出軸突的分子基礎目前還不是很清楚。

在此研究中，王朝教授研究組通過體外生化實驗確定了Ankyrin-G與細胞內重要分子馬達Dynein複合物的調控蛋白Ndel1的直接相互作用，並利用ITC進行了定量的結合能力檢測，通過系統性的比較兩個蛋白間結合的解離常數，在生化層面對複合物的組裝進行了系統分析。隨後他們發現Ankyrin-G的同源蛋白Ankyrin-B也能以一個與Ndel1形成複合物，並解析了Ankyrin-B/Ndel1複合物的高解析度晶體結構，闡述了Ankyrin-G/Ankyrin-B結合Ndel1的分子機理。緊接著通過在小鼠海馬神經元中對Ankyrin-G/Ndel1複合物進行一系列的細胞生物學研究，他們發現表明Ndel1/Ankyrin-G複合物可以在神經軸突起始段選擇性的阻止原本不屬於軸突的貨物進入軸突，從而維持神經細胞的極性。該項研究工作為理解神經細胞軸突起始段的組織構架及神經極性的維持提供了結構基礎，為相應基因突變導致人類精神系統疾病的發病機制研究提供了理論基礎。

據悉，中國科大生命學院博士生葉進和華南理工大學醫學院李健潮教授為該論文的共同第一作者，中國科大生命學院王朝教授為論文的通訊作者。該項工作還得到了香港科技大學張明傑院士課題組及北京大學生命科學學院張研教授課題組的大力幫助。該項研究受到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、合肥物質科學技術中心方向培育項目、中央高校基本科研業務費和中科院率先行動的經費支持。

論文連結：https://www.pnas.org/content/early/2019/12/26/1916987117


（無膜細胞器與細胞動力學教育部重點實驗室、生命科學學院、科研部）


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