第4代CAR-T細胞療法上場！實體瘤治療效果大大增加

CAR-T免疫細胞療法，全稱是Chimeric AntigenReceptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細胞免疫療法。

CAR-T細胞介導的免疫治療，通俗地講，是從患者自身的血液中分離出T細胞，並給這些分離出的T細胞們配備上「GPS導航系統」。一旦將其回輸到體內，「GPS導航系統」會指引這些「小戰士們」快速定位善於偽裝的腫瘤細胞，從而找到並殺死他們。當然，隨著技術的發展，目前CAR-T細胞療法也經過了幾輪迭代，並最終形成了目前來說相對穩定的CAR-T細胞療法。

第一代CAR-T細胞治療技術於上世紀80年代末，由以色列免疫學家Zelig Eshhar教授提出並搭建，他最早設計了CAR-T的基本結構。

Zelig Eshhar教授

之後Zelig Eshhar教授到美國國立癌症研究所Steven Rosenberg教授組裡進行為期一年的訪問學者時，與Steven Rosenberg教授分享了這個理念，兩人又共同開發出第二代CAR-T細胞治療技術，並進行了臨床前的觀察研究。這兩位教授都對CAR-T細胞療法的發展起到了巨大的作用。

Steven Rosenberg教授

而真正得以使CAR-T細胞療法為大眾所熟知的，那就是Carl June教授。2009年第三代CAR-T細胞治療技術投入了臨床前研究，而在之後的2014年，Carl June教授讓人們看到了CAR-T細胞療法卓越的一面。

Carl June教授

在這項研究中，入組的患者都是臨床上已經沒有任何治療策略的復發難治性血液腫瘤患者，這些患者在參加臨床研究前基本已被醫生宣判了死刑。然而在接受CAR-T細胞療法之後，30例復發難治B-ALL中27例患者腫瘤症狀完全緩解。半年後，有20例患者腫瘤細胞完全消失。並且在患者體內檢測到了CAR-T細胞的長期存活，這就意味著這些患者或許得到了真正的長期治癒。由此，CAR-T細胞療法真正進入了大眾的視野。而這也形成了目前通用的可以說是第三代CAR-T細胞治療技術。

CAR-T為代表的T細胞療法過程簡圖

但是研究進行到這裡，CAR-T細胞療法開始尋求新的突破：這一次CAR-T細胞療法需要對抗的，就是晚期實體腫瘤。然而實體腫瘤的微環境要比血液腫瘤複雜得多，其中最艱難的地方在於：血液腫瘤細胞會隨著血液到處流動，更像是四處作亂的流匪，雖然兇悍，但是並不成氣候。而實體腫瘤就是名副其實的地方黑惡勢力，他們會營造屬於適合自己生活的環境，包括策反來圍剿他們的免疫細胞——而這就使得我們需要更強大的CAR-T細胞。

因此第4代CAR-T細胞應運而生。和第三代CAR-T細胞相比，第四代CAR-T細胞療法讓CAR-T細胞可以擁有更多更強力的武器，而這也使得繼第三代CAR-T細胞之後的4代CAR-T細胞療法不再拘泥於「幾代」的稱呼，而更多的，是關注於CAR-T細胞療法本身的治療效果。

這次用於治療的是黑色素瘤小鼠模型，文章研究發表在《JEM》雜誌上。

圖片來源：《JEM》官網

和以往的治療有著極大區別的是：本次實驗使用的小鼠並沒有去除小鼠自身的免疫細胞——要知道，目前很多動物研究都是去除小鼠的免疫能力，以避免回輸進身體的CAR-T 細胞被自身的免疫細胞殺死，反而削弱自身對抗癌症的能力。這可以說是本次實驗一個極大的進步。

而本次的第4代CAR-T細胞治療技術，除了擴增更快速之外，殺傷作用也更強，同時也發現：CAR-T細胞被抑制的情況更少，這也就意味著CAR-T細胞可以更長久地發揮作用。和2代CAR-T細胞療法相比，4代CAR-T細胞療法表現出了更好的治療效果。

和2代CAR-T細胞療法相比，4代CAR-T細胞療法抑制腫瘤的能力更好

（圖片來源：參考資料1）

在全球範圍內，免疫療法可以說絕對是癌症治療領域最火熱的板塊，而關於免疫療法的研究也在不斷增加。相信隨著CAR-T細胞治療技術的不斷迭代，對於實體腫瘤的治療效果也將越來越好。

參考資料：

1.Optimized gene engineering of murine CAR-T cells reveals the beneficial effects of IL-15 coexpression

2.A better test for the tumor-targeting of CAR-T therapies