單細胞測序助力中科院刊發《science》 表觀遺傳研究取得重大突破

2020-12-06 生物谷

圖：父親的後天飲食可通過改變精子RNA影響後代健康

單細胞測序解決了用組織樣本測序或樣本稀少時無法解決的細胞異質性難題，正日益成為科研熱點，尤其是在生殖領域的研究中大放異彩。近日，安諾基因與動物所周琪、段恩奎研究組以及上海生命科學院營養所翟琦巍研究組合作，在高脂飲食誘導的父代肥胖小鼠模型中，發現一類成熟精子中高度富集的小RNA（tsRNAs）可為一種表觀遺傳信息的載體，將高脂誘導的父代代謝紊亂表型傳遞給子代，成果發表於Science。

很多證據表明，上一代在環境壓力下產生的某些獲得性性狀可以"記憶"在配子中並遺傳給下一代。隨著人類生活環境和生活/飲食習慣的巨大改變，這種獲得性遺傳形式對人類繁衍及子孫健康具有深遠的影響。這種獲得性性狀的跨代遺傳涉及DNA序列之外的表觀遺傳信息在配子中的存儲及傳遞，而破解這些表觀遺傳信息是本領域的一個主要挑戰。

動物所科學家於2012年在哺乳動物成熟精子中首次發現了一類進化上保守、來源於tRNA5'端序列、且高度富集在30-34nt的新型小RNA--tsRNAs (tRNA-derived small RNAs)， 這種tsRNAs可作為一種父源信息在受精時進入卵子 (2012， Cell Res)。隨後進一步發現tsRNAs可通過序列上的核酸修飾維持其穩定性，且在機體應激等情況下發生敏感變化 (2014， J Mol Cell Biol)，故推測tsRNAs及其RNA修飾可能作為一種表觀遺傳信息的載體，將環境誘導的獲得性性狀經配子（精子）傳遞到子代。

本研究中，研究組通過將高脂飲食誘導的肥胖小鼠的精子總RNA注射進正常的受精卵，發現其出生的子代小鼠在正常飲食下也會出現類似於父代肥胖小鼠的糖代謝紊亂，這提示肥胖小鼠精子RNA中攜帶有傳遞父代獲得性性狀的表觀遺傳信息。進一步分析發現：父代肥胖小鼠模型中精子tsRNA的表達譜以及RNA修飾譜均發生了顯著的變化。通過分離肥胖小鼠精子中的tsRNA 片段並注射到正常受精卵內，發現tsRNA能象總RNA一樣誘導子代代謝紊亂，而注射其它片段的精子RNA則不能引發代謝紊亂。這些證據提示精子tsRNAs對介導獲得性性狀的跨帶傳遞是至關重要的。

進一步檢測發現，注射肥胖小鼠精子tsRNA的早期胚胎以及後代小鼠胰島的轉錄組發生了明顯變化，變化基因集中在代謝通路上；但這些變化與基因CpG島的DNA甲基化程度並不相關，提示精子tsRNA的作用並非通過調節DNA甲基化來實現。

本研究從精子RNA角度為研究獲得性性狀的跨代遺傳現象開拓了全新的領域，未來關於精子tsRNA及其修飾譜在早期胚胎發育調節中的作用機制將是領域內亟待解決的關鍵問題。

文章於2015.12.31 在Science雜誌在線發表：Sperm tsRNAs contribute to intergenerational inheritance of an acquired metabolic disorder. Science. Published Online December 31 2015. DOI： 10.1126/science.aad7977.

Science 同時發表了題為Are you inheriting more than genes from your father？ 的專題點評.

本研究獲得了中國科學院、科技部以及國家基金委的支持。

延伸閱讀：

Peng H， Shi J， Zhang Y， Zhang H， Liao S， Li W， Lei L， Han C， Ning L， Cao Y， Zhou Q， Chen Q， Duan E. A novel class of tRNA-derived small RNAs extremely enriched in mature mouse sperm. Cell Res. 2012 Nov；22(11)：1609-12. (Highlighted Paper)

Zhang Y， Zhang Y， Shi J， Zhang H， Cao Z， Gao X， Ren W， Ning Y， Ning L， Cao Y， Chen Y， Ji W， Chen ZJ， Chen Q， Duan E.Identification and characterization of an ancient class of small RNAs enriched in serum associating with active infection. J Mol Cell Biol. 2014 Apr；6(2)：172-4 (Cover story， Editor's Recommendation)

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