科學家開發出新的誘導型蛋白降解系統

2020-11-29 科學網

科學家開發出新的誘導型蛋白降解系統

作者:

小柯機器人

發布時間:2019/8/27 14:23:53

芬蘭赫爾辛基大學Elina Ikonen組近日取得一項新成果。他們在人類細胞中開發出一種有效的生長素誘導型degron系統,其具有較低的基礎降解。2019年8月26日,該成果在線發表在《自然—方法學》上。

研究人員建立了一種有效的生長素誘導型degron系統,由生長素受體F-box蛋白AtAFB2和短degron miniIAA7組成。該系統表現出最小的基礎降解,並且能夠在1小時內對內源性人跨膜的、細胞質的以及核內的蛋白進行快速生長素誘導型消耗,並具有強大的功能表型。

研究人員表示,生長素誘導的degron技術(一種誘導型蛋白質快速降解技術)可以快速控制蛋白質消耗。然而,沒有生長素的基礎降解和低效的生長素誘導消耗限制了其效用。

附:英文原文

Title: An efficient auxin-inducible degron system with low basal degradation in human cells

Author: Shiqian Li, Xavier Prasanna, Veijo T. Salo, Ilpo Vattulainen, Elina Ikonen

Issue&Volume: 2019-08-26

Abstract: Auxin-inducible degron technology allows rapid and controlled protein depletion. However, basal degradation without auxin and inefficient auxin-inducible depletion have limited its utility. We have identified a potent auxin-inducible degron system composed of auxin receptor F-box protein AtAFB2 and short degron miniIAA7. The system showed minimal basal degradation and enabled rapid auxin-inducible depletion of endogenous human transmembrane, cytoplasmic and nuclear proteins in 1h with robust functional phenotypes.

DOI: 10.1038/s41592-019-0512-x

Source: https://www.nature.com/articles/s41592-019-0512-x

相關焦點

  • 誘導蛋白降解技術追逃胞外蛋白
    新聞事件最近兩位化學生物學大佬獨立開發了一種利用溶酶體蛋白降解系統的誘導胞外蛋白降解新技術。PROTAC的發明人、耶魯大學的Crews小組發明的新技術叫做ENDTAC,近日發表在ACS Central Science雜誌上。該技術利用細胞表面的GPCR內吞其激動劑配體與另一個模型蛋白的複合物。
  • 輝瑞8.3億美元大合作 開發蛋白降解新療法
    今日,Arvinas公司宣布與輝瑞(Pfizer)籤署一項研究合作和許可協議,使用Arvinas專有的PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimeras)平臺,發現和開發可降解致病細胞蛋白的小分子療法
  • 禮來與萬春醫藥子公司達成7.9億美元合作,開發靶向蛋白降解新藥
    通過此靶標蛋白會被泛素化,然後被運送到細胞的「垃圾處理站」蛋白酶體中被降解掉。  理論上,靶向蛋白降解劑可以與蛋白上的任何角落結合來驅動對蛋白的降解。因此,它們具有讓原先的「不可成藥」靶點成藥的潛力,這有望解決各種癌症細胞中約80%的靶點不具有成藥性的難題。因此,這種療法有望令眾多嚴重疾病患者從中獲益。
  • 亞盛醫藥-B(06855)將獲得一項基於PROTACs技術開發的MDM2蛋白降解...
    來源:智通財經網智通財經APP訊,亞盛醫藥-B(06855)發布公告,公司與密西根大學達成協議,將獲得一項基於蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras,PROTACs)技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益
  • 禮來與萬春子公司達成泛素化靶向蛋白質降解新藥合作開發協議
    (萬春醫藥子公司,簡稱「萬春Seed」)是一家專注於獨特「分子膠」(MoleculeGlue)研發的全球性研發公司,這類產品旨在靶向降解致病蛋白。萬春Seed今天宣布與美國禮來公司(以下簡稱「禮來」)籤訂開展研究合作和授權協議,共同研究開發一類通過靶向蛋白降解(TPD)而發揮治療作用的新化學實體(NCE)。
  • STTT:華東師範大學陳益華團隊開發出新型PROTAC蛋白降解劑​
    Chimeras, PROTACs)是利用雙功能小分子誘導蛋白質降解的一項技術,該技術的基本原理在於利用細胞自身的泛素 - 蛋白酶體降解系統,來達到降解靶標蛋白的目的。通過一系列的設計和優化開發了一類基於 E3 泛素連接酶 DCAF15 的新型 PROTAC 蛋白降解劑 DP1 並深入闡述了其在細胞和體內的降解活性,為設計基於 DCAF15 的新 PROTAC 蛋白降解劑奠定了堅實理論基礎。
  • 抑制蛋白已經過時,降解蛋白即將來臨?
    今天《自然藥物研發》雜誌發表一篇耶魯大學Craig Crews教授撰寫的綜述,介紹雙特異小分子誘導的蛋白降解。這篇文章介紹了目前已知的蛋白降解技術,從無選擇性的熱休克蛋白抑制劑、到意外發現的AR、ER降解小分子、到機理未知的HyT、到Crews教授自己發明的利用連接酶降解的PROTACs技術。重點比較了PROTACs和其它蛋白去活技術如RNA抑制蛋白表達、不可逆抑制劑去活目標蛋白。PROTACs的目標是成為藥物,而不僅是用於靶標確證。PROTACs技術原理很簡單。
  • 非生物脅迫誘導植物葉綠體降解
    非生物脅迫抑制植物的光合作用,影響葉綠體的穩定性並誘導葉綠體的降解(葉片由綠變黃的一個過程),從而引起植株的早衰,並最終影響農作物的產量。目前對脅迫條件下葉綠體降解的具體過程和調控機制還不清楚。非生物脅迫可以誘導激活CV基因的表達。表達後CV蛋白進入葉綠體,與光合系統II的亞基發生直接的相互作用,影響光合系統II的穩定性,從而誘導葉綠體的解體,形成囊泡化。這些CV蛋白誘導形成的囊泡(CCVs),包裹著葉綠體的基質蛋白和內囊體蛋白等離開葉綠體,最後與細胞質中的液泡融合完成葉綠體蛋白的最終降解。利用化學誘導表達系統過量表達CV基因可以導致植物葉片的早衰和葉綠體的降解。
  • CellPress|構建可降解激酶組圖譜為加速降解藥物開發提供資源
    靶向蛋白降解(targeted protein degradation, TPD)是利用小分子(降解劑)來誘導蛋白泛素依賴性降解。由於TPD可以處理先前無法訪問的靶標,因而引發了藥物研發者的興趣。然而,降解劑的發現與優化依舊是一個低效的過程,這是由於缺乏對誘導靶標降解關鍵分子事件相對重要性的理解。
  • 中國學者開發出新一代mRNA藥物遞送系統,團隊將創辦新公司
    上世紀 90 年代,科學家首次嘗試將體外轉錄的 mRNA 注射到小鼠體內,結果檢測發現其可在小鼠體內表達活性,並產生相關蛋白。這種直接注射 mRNA 的方法能夠通過表達特定蛋白,產生免疫反應,成為了 mRNA 疫苗的雛形。
  • Nature | 小分子誘導的聚合促進BCL6的泛素化降解
    責編 | 兮小分子誘導的蛋白降解已成為一種很效的治療策略其他小分子如異源雙功能降解劑也已被開發出來用以降解包括激酶、核受體等多個臨床靶點,這些小分子降解劑同時作用於E3連接酶和靶蛋白,促進形成底物-藥物-連接酶複合物【2】。
  • Arvinas計劃1億美元IPO 推進蛋白降解療法
    近日,Arvinas公司宣布計劃在美國納斯達克上市,預計首次公開發行股票(IPO)有望募集1億美元,將用於支持該公司繼續研發可降解致病蛋白的創新療法。Arvinas是一家致力於開發蛋白質降解新藥的生物技術公司。其專有技術為在致病蛋白上附加一個小蛋白標籤,誘導細胞內負責「廢物清理」的蛋白酶體清除這些致病蛋白。
  • 亞盛醫藥與密西根大學達成協議,獲得基於PROTAC技術的MDM2蛋白降解...
    致力於在腫瘤、B肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的處於臨床階段的研發企業 -- 亞盛醫藥(6855.HK)今日宣布,公司與密西根大學達成協議,將獲得一項基於蛋白降解靶向嵌合體(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)技術開發的MDM2蛋白降解劑的全球獨家權益。
  • 金堅/魏文毅聯合團隊《科學》子刊:光誘導蛋白質精準降解
    ▎藥明康德內容團隊編輯 2004年,諾貝爾化學獎授予以色列科學家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學家Irwin Rose,表彰他們發現了泛素(ubiquitin)調節的蛋白質降解過程。
  • 線粒體蛋白易位相關的降解
    | 編譯:蔡蝶佳,曹競丹,胡藍允,魏韜,鄭倩望(華南農業大學食品學院)線粒體生物發生和功能依賴於通過「外膜的轉位酶」(TOM複合物)導入前體蛋白。蛋白質導入的缺陷導致線粒體前體蛋白的積累,其誘導一系列細胞應激反應。然而,在非脅迫條件下從TOM通道中清除被捕獲的前體蛋白的組成型質量控制機制仍然未知。
  • 復旦大學魯伯壎團隊綜述:降解技術的新概念 | 對話科學家
    該文章系統介紹了針對「不可成藥」靶點溶酶體降解藥物開發的幾種新技術,並討論了它們的潛在豐富應用和可能的局限性。▲長按識別二維碼閱讀論文人類遺傳學研究表明,許多新的靶蛋白通過獲得功能性毒性而引起疾病。傳統的藥物開發策略需要佔據結合位點進而抑制目標蛋白功能活性,這使得與疾病相關的支架蛋白、轉錄因子和其他非酶蛋白等都變得「不可成藥」。通過增強蛋白質質量控制系統能糾正或降解這些「不可成藥」致病蛋白質。此外,對於病原性蛋白引起的神經退行性疾病,誘導自噬可能是一種潛在的治療策略。這些方法雖然具有治療多種疾病的潛力但會誘導細胞整體變化,可能產生強烈的補償機制或廣泛的非特異性作用來抵消實際效果。
  • 蛋白酶體和氧化蛋白的降解:第二部分,蛋白質的氧化和蛋白酶體的降解
    蛋氨酸亞碸(MethSO)可被蛋氨酸亞碸還原酶Msr-A(針對S -立體異構體)和Msr-B(針對R-立體異構體)還原;二者均以硫氧還蛋白(Th-(SH)2)為還原劑,之後Th-(S-S)被硫氧還蛋白還原酶以NADPH消耗的方式還原為Thr-(SH)2 ;半胱氨酸的氧化在蛋白質中引起分子內或分子間的交聯(二硫化物)。
  • 阿斯利康設計的PROTACs降解PRC2複合物
    我們專有的PRODED™ 免疫新療法小分子藥物是利用泛素-蛋白酶體途徑誘導致病靶蛋白的降解,同時利用致病蛋白的特異性多肽激活免疫,從而達到治癒癌症和病毒感染性疾病。在傳統蛋白降解劑的基礎上,分迪科技開創性地將蛋白降解和免疫自調機制相結合,並率先將人工智慧(AI)、分子模擬等技術應用於免疫新療法的小分子新藥開發中,以期加速高成藥性的小分子先導化合物的發現,促進免疫新療法的小分子藥物的開發。
  • 中國藥科大學尤啟冬與姜正羽教授隊報導Azo-PROTAC光誘導蛋白降解
    最讓研究者牽掛的是它的脫靶毒性,傳統抑制劑與靶蛋白的結合併不是百分百完全結合,這一點保證了藥物不會對正常細胞生理功能有明顯影響,但降解劑不同,不受控制的降解過程導致靶蛋白大量被降解,會不會引起毒性作用,另外會不會誤傷到其他的蛋白,帶來更大的毒性,在後期開發中這也是要考慮的風險。
  • 復旦大學魯伯壎團隊綜述:降解技術新概念 | CellPress對話科學家
    該文章系統介紹了針對「不可成藥」靶點溶酶體降解藥物開發的幾種新技術,並討論了它們的潛在豐富應用和可能的局限性。人類遺傳學研究表明,許多新的靶蛋白通過獲得功能性毒性而引起疾病。傳統的藥物開發策略需要佔據結合位點進而抑制目標蛋白功能活性,這使得與疾病相關的支架蛋白、轉錄因子和其他非酶蛋白等都變得「不可成藥」。通過增強蛋白質質量控制系統能糾正或降解這些「不可成藥」致病蛋白質。此外,對於病原性蛋白引起的神經退行性疾病,誘導自噬可能是一種潛在的治療策略。這些方法雖然具有治療多種疾病的潛力但會誘導細胞整體變化,可能產生強烈的補償機制或廣泛的非特異性作用來抵消實際效果。