限制神經可塑性的關鍵記憶分子

2021-02-23 生物通

研究人員發現了蛋白RGS14作為學習和記憶阻礙分子的新功能。

大腦有著驚人的運算能力，它支持著人類一生的學習和記憶。一段新經歷很可能從根本上改變細胞間重要通訊工具「突觸」的聯繫，為了適應突觸改變，大腦的某些區域具有高度可塑性。

其中，最重要的記憶結構名叫「海馬（hippocampus）」，其內富含全腦最具可塑性的細胞。

在海馬中，相比高度可塑的CA1和CA3，它們之間的CA2區卻顯得相當不靈活，表現為CA2神經元的突觸不容易發生可塑性變化，CA2區的功能特性與其相鄰的區域形成了強烈對比。

過去，曾被低估的CA2，隨後被證明與社交、空間和時間方面記憶有關，它也是咖啡因促進認知作用的靶點。然而， CA2獨特的可塑性抵抗從何而來，對學習和記憶究竟有何影響，目前還不得而知。

埃默裡大學和Max Planck佛羅裡達神經科學研究所的研究人員首次在《eNeuro》期刊闡明，CA2富集蛋白RGS14是限制CA2可塑性的關鍵。

RGS14是一類特殊的支架蛋白，包含一個獨特的結構域。Ryohei Yasuda實驗室的博後研究員Paul Evans在之前的蛋白質組學研究中發現了兩個新的RGS14相互作用伴侶：一個鈣信號蛋白CaMKII和一個鈣結合蛋白鈣調蛋白（Calmodulin）。

CA1為了啟動突觸可塑性信號級聯反應，首先需要讓鈣離子流入細胞，驅動CaMKII和鈣調蛋白激活。鑑於這種關係，研究人員懷疑，CA2的RGS14可能是一個鈣調節器，是CA2可塑性的門控。

為了驗證這一觀點，Evans和同事更深入地探索了這種隱匿的可塑性形式，科學家們將其命名為「長時程增強（Long-Term Potentiation，LTP）」。當RGS14被移除後，CA2神經元就會啟動LTP。值得注意的是，缺少RGS14的小鼠表現出學習能力增強，並且CA2的突觸可塑性提到了與CA1水平一致。

研究人員用靶向藥物抑制RGS14缺失小鼠的鈣離子信號分子，藥物立即終止了CA2神經元剛剛喚醒的LTP。證明鈣信號對CA2的重要性，並預示著CA1可塑性也受類似機理調控。

接著，Evans檢查了一小組CA2神經元在LTP過程中的鈣離子內流。結果顯示，含有RGS14的小鼠脊髓中的鈣瞬變明顯小於缺失小鼠，這凸顯了RGS14對神經元鈣水平的調節作用。

此外，在缺乏RGS14的CA2神經元中順時過表達RGS14能立即消除可塑性，類似的，在CA1神經元中過表達RGS14也會造成可塑性的顯著降低。而增強細胞外鈣離子濃度可以逆轉這種可塑性的消除。這進一步增強了RGS14介導可塑性機制受鈣離子調控限制的概念。

「RGS14似乎是可塑性的制動器，當它存在時，神經元只能記錄特定類型的記憶編碼，」Evans說。「分子成分賦予不同腦區細微差異，這些知識將幫助我們更好地理解大腦如何記憶和學習。」

原文標題

RGS14 Restricts Plasticity in Hippocampal CA2 by Limiting Postsynaptic Calcium Signaling

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