【產麻新譚】纖溶活性升高在產後出血時是大概率事件嗎? —— 產後...

復旦大學附屬婦產科醫院

產後出血是孕產婦死亡的主要原因。抗纖溶治療有可能影響產後出血的預後，但產後出血中纖溶活性升高的發生率尚不清楚。大樣本的世界孕產婦抗纖溶（WOMAN）試驗發現，纖溶抑制劑氨甲環酸可降低產後出血引起的死亡（從1.9%降至1.5%）[1]。因此相當多的醫院開始將氨甲環酸作為常規應用於產後出血。但WOMAN試驗主要在醫療資源匱乏地區進行的，在這些地區，產科（如宮內填塞裝置）和手術（如子宮動脈栓塞術）幹預措施以及止血復甦（如大量輸血方案）等相對難以獲得，這可能導致因出血而引起的產婦死亡率在WOMAN試驗（安慰劑組為1.9%）和醫療資源豐富地區（[2]）之間的差異，從而可能會降低抗纖溶治療對產後出血死亡率的影響。

纖維蛋白溶解可以通過血栓彈性圖（TEG）或旋轉式血栓彈力圖（ROTEM）來測量。芝加哥大學的研究者進行了一項回顧性觀察性研究，通過TEG評估了在醫療資源充裕地區產後出血時產婦纖溶活性升高的發生率，結果發表在近期的Anesthesia & Analgesia[3]上。

方法

該研究利用芝加哥大學圍產期網絡資料庫和研究信息中心的臨床研究資料庫，納入了2018年6月1日至2018年11月21日期間發生產後出血的患者，並且其產後出血後的凝血狀態使用TEG進行評估。產後出血定義為陰道分娩後出血量≥500 mL或剖宮產後出血量≥1000 mL。凝血功能評估包括血紅蛋白、國際標準化比值[INR]、血小板計數、纖維蛋白原、TEG。研究僅包括在沒有使用或使用氨甲環酸前進行的TEG測量。使用重量分析法對失血量進行定量。在研究期間，由麻醉主治醫師酌情給予氨甲環酸治療產後出血。通常是在常規治療後仍有出血，或者需立即行子宮切除術，高嶺土TEG-Ly30升高的情況下，使用氨甲環酸。

主要觀察指標是在未使用氨甲環酸或使用氨甲環酸之前，高嶺土激活的TEG在30分鐘時血塊溶解（Ly30）≥3%的發生率。Ly30代表血凝塊獲得最大振幅30分鐘後振幅降低的百分比。由於缺乏妊娠期間明確的纖溶表型，研究選擇這個指標是因為在創傷患者這個閾值可識別纖溶亢進的發生。

血小板介導的血凝塊收縮也會導致高嶺土TEG上的Ly30升高。因此，為了區分纖溶和血凝塊收縮，研究還使用含有血小板抑制劑的功能性纖維蛋白原TEG（Functional fibrinogen TEG，以下簡稱FF TEG）來評估凝塊溶解。研究認為高嶺土TEG-Ly30≥3％同時FF TEG-Ly30不為0提示纖溶活性升高。

結果

118名患者被納入研究，陰道分娩61例，剖宮產57例。這些患者接受氨甲環酸之前（n=5）或未給藥（n=134）時進行了139次TEG分析。採集樣本時的平均出血量為1236（IQR:900–1567；範圍：499–3722）ml。分娩和採集TEG血樣本之間的間隔時間為101（IQR:51-180.5；範圍：1-1247）分鐘。

高嶺土活化樣品中Ly30的中位數為0.2%（IQR 0–0.8%；範圍：0%–14.8%）。118例患者中15例（12.7%；95%CI為7.9%–19.9%）的Ly30值超過預先設定的閾值（≥3%），提示可能纖溶活性升高。其中一名患者的兩個樣本的Ly30值≥3%；因此，134個樣本中有16個樣本的Ly30值≥3%。Ly30值的分布如圖1所示。

圖1: Ly30（%）的分布。註：樣品按百分比裝箱，每個箱子內的樣品數量在橫條上方標明。這139份樣本來自118名患者。最上方的方框表示Ly30的四分位間距（0%–0.8%），中間值（0.2%）用實線表示。附加的哈希標記表示第90個百分位（3.2%）、97.5個百分位（11.7%）和最大值（14.8%）。

為了確定升高的Ly30值是否可能是由於血小板介導的血凝塊收縮所致，研究進一步分析了功能性纖維蛋白原TEG曲線。15例高嶺土TEG Ly30≥3％的患者中有13例可獲得FF TEG-Ly30。FF TEG不能檢測到血凝塊振幅的降低，即所有高嶺土TEG-Ly30≥3％的13例患者的FF TEG-Ly30為0％。圖2顯示了高嶺土TEG正常和升高的Ly30值以及相應的FF TEG曲線。

圖2。產後出血的TEG。註：A、無纖溶活性升高患者的高嶺土活化TEG。樣品中的Ly30為0.3%。B、功能性纖維蛋白原TEG。圖上沒有顯示血栓溶解。C、高嶺土活化的TEG提示纖溶活性升高。該樣品中的Ly30為14.8%，用雙頭箭頭近似表示，即最大振幅與達到最大振幅後30分鐘振幅之間的差異。D、功能性纖維蛋白原TEG。沒有血栓溶解，提示C區血栓振幅的降低是繼發於血小板介導的血栓收縮。

兩名患者接受了大量紅細胞輸注，沒有患者在TEG檢測之前接受新鮮冰凍血漿、冷沉澱或血小板的輸注。表2提供了TEG參數的描述性統計數據和標準的凝血指標，並按產後出血嚴重程度（嚴重：失血量≥1500 mL，來自30位女性的39個樣本；不嚴重程度：失血量≤1500 mL，來自93名產婦的100個樣本）進行分組（見補充表1）。兩組間觀察指標並無明顯差異。

表2 產後出血中凝血和TEG參數的測量

註：數據以中位數（IQR）[範圍]表示。由於凝血功能檢測的樣本有時不與用於TEG分析的樣本同時採集，因此可用於分析的樣本數量較少。

補充表1 按出血嚴重程度分層的凝血和TEG參數

結論

高嶺土TEG-Ly30值≥3%的產後出血患者中沒有一例 FF TEG-Ly30值不等於零，這表明高嶺土TEG-Ly30的升高可能是繼發於血小板介導的血凝塊收縮，而非纖溶作用。因此在產後出血應用TEG監測時，有必要對血小板介導的血凝塊收縮與纖溶相鑑別。

點評

該研究對118例產後出血患者進行回顧性分析，12.7%的患者高嶺土TEG-Ly30值≥3%。然而，功能性纖維蛋白原TEG-Ly30在所有患者中均為0%，這表明高嶺土TEG-Ly30升高可能是由於血凝塊收縮而不是血栓溶解所致。因此，所有患者均表現出血栓彈力圖評估的低水平纖溶活性，這一結果與妊娠和產後出血的纖溶活性低一致[4.5]，這可能是由於纖溶調節因子的妊娠相關變化所致。表面上看似血栓溶解其實是由於血小板介導的血栓回縮所引起，這種可能性在妊娠期尚未被研究過，如果妊娠的高凝狀態導致血小板介導的血栓回縮增加，上述可能性就更加相關。

其他的多個纖溶活性測定指標，如優球蛋白溶解時間、總纖溶能力、凝血酶和纖維蛋白生成測定等由於僅用於研究，不用於臨床，因此該研究的隊列中沒有進行這些檢測。D-二聚體和纖溶酶-抗纖溶酶複合物是纖維蛋白降解的產物，表明發生了纖維蛋白溶解。在創傷狀態下，D-二聚體和纖溶酶-抗纖溶酶複合物升高但並不伴隨粘彈性試驗的纖溶增強表現，這表明粘彈性測試對中度纖溶不敏感[6]，或者這些患者事先激活了纖溶並伴有纖維蛋白降解產物的積累，但隨後進入了纖溶關閉狀態。因此，單獨的TEG可能對纖維蛋白溶解缺乏敏感性，而且，與妊娠和產後預後相關的纖溶表型也尚未確定。

如果未來的研究確定產後出血時纖溶活性較低，而氨甲環酸對纖溶亢進的患者才最為有利，那麼這可能會影響醫療資源充裕地區的產後出血管理。雖然在WOMAN試驗中，氨甲環酸降低了因出血引起的死亡率，但氨甲環酸的副作用包括噁心、嘔吐、癲癇發作（尤其是高劑量）、過敏反應以及增加血栓風險的理論可能性。儘管在WOMAN試驗中，不良事件沒有增加，但是在醫療資源充裕地區，氨甲環酸用於產後出血的風險/效益比可能不同。

該研究也有一些局限性。研究中僅用TEG評估纖溶功能，但目前尚不清楚TEG檢測產後出血纖溶的敏感性和診斷高纖溶的最佳閾值。此外，凝血樣本和TEG樣本的採集並不總是同時進行的，時間的記錄也可能存在不準確的情況。分娩後獲得樣本的時間也有很大的變化。該研究沒有包括一組未發生產後出血的婦女，因此，無法與無產後出血的產婦進行比較。最後，該研究只包括39個嚴重產後出血的樣本。因此，並沒有涉及產後大出血、與罕見的產後出血（如胎盤早剝或羊水栓塞）相關的纖溶亢進，或TEG不能檢測到的纖溶作用。

該研究的臨床意義有兩方面：一，由於目前尚未找到產後出血時易出現纖溶亢進的證據，在醫療資源充裕的地區，一旦發生產後出血，立刻應用氨甲環酸的價值可能並不大；二，產後出血時使用TEG，需要注意將血小板介導的血凝塊回縮與纖溶作用區分開來。這項探索性的工作強調了今後進行前瞻性研究的必要性，以確定與產後出血患者預後相關的纖溶表型，並明確常用的纖溶檢測技術的敏感性。這對未來了解和處理產後出血的失血量以及合理使用氨甲環酸有指導性的意義。

（劉禹利編譯 黃紹強審校）

原始文獻

1．WOMAN Trial Collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;389:2105–2116.

2. Marshall AL, Durani U, Bartley A, et al. The impact of postpartum hemorrhage on hospital length of stay and inpatient mortality: a National Inpatient Sample-based analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017;217:344.e1–344.e6.

3. Arnolds DE, Scavone BM. Thromboelastographic Assessment of Fibrinolytic Activity in Postpartum Hemorrhage: A Retrospective Single-Center Observational Study. Anesth Analg. 2020;131(5):1373-1379.

4. Karlsson O, Jeppsson A, Hellgren M. Major obstetric haemorrhage: monitoring with thromboelastography, laboratory analyses or both? Int J Obstet Anesth. 2014;23:10–17.

5. Roberts I, Shakur H, Fawole B, et al. Haematological and fibrinolytic status of Nigerian women with post-partum haemorrhage. BMC Pregnancy Childbirth. 2018;18:143.

6. Raza I, Davenport R, Rourke C, et al. The incidence and magnitude of fibrinolytic activation in trauma patients. J Thromb Haemost. 2013;11:307–314.

（本欄目由維力公益支持，僅供醫學專業人士參考）