深度剖析非典型腦膜瘤案例報告兩則,腦膜瘤放療利弊一覽

  　腦膜瘤是最常見的顱內腫瘤。包括WHO I級（81.1%）、「非典型」WHO II級（16.9%）和間變性（1.7%）或WHO III級腫瘤。雖然I級和II級腫瘤以女性為主，但間變性（惡性）腦膜瘤沒有。腦膜瘤患者的10年總生存率（OS）隨年齡而變化，範圍在57%到77%之間。然而，二級和三級腫瘤患者的5年復發率分別為50%和90%。儘管目前已有進展，這些患者的10年生存率分別為53%和0%。

　　非典型腦膜瘤患者的治療選擇包括觀察、切除和放療（RT），包括立體定向放射外科（SRS）、分次放療（FRT）或上述方法的組合。治療方案的考慮包括局部腫塊效應、神經症狀和膀胱周圍水腫。在全切除術（GTR）之後，建議觀察或輔助放療。次全切除或部分切除，治療標準是推薦輔助放療，這已經被證明可以改善局部控制和總體生存率。目前的國家綜合癌症網絡指南建議54-60gy的劑量範圍為1-2cm。然而，有多個回顧性研究已經著眼於使用SRS而不是FRT，並且證明了良好的局部控制和良好的毒性。

　　放療的副作用包括症狀性水腫，可導致頭痛、頭暈、癲癇發作和認知能力下降，以及長期存在神經認知缺陷、顱神經缺損和繼發性惡性腫瘤的風險。FRT的主要併發症並不常見。在這篇文章中，著重介紹了兩個非典型腦膜瘤患者，他們在疾病控制的情況下，臨床結果不佳。

　　案例1：

　　臨床表現與手術

　　一位61歲的右撇子男性，有糖尿病病史，表現為1周頭痛和神志不清。神經系統檢查對地點和時間方向感障礙呈陽性，其餘的檢查並不顯著。MRI顯示左側額葉3.5×4.8×3.6釐米病變，鄰近硬腦膜強化，左側額角出現腫塊效應（圖1）。病人開始服用類固醇，臨床症狀開始有所改善。手術時，我們的評估是通過左額葉開顱術對其病變進行GTR（Simpson一級）。

圖1：患者1，術前造影增強t1加權(A)和t2加權FLAIR (B)顯示左側額葉病變伴鄰近硬腦膜強化，導致左側額角腫塊效應及周圍血管源性水腫。

　　病理結果

　　組織病理學檢查顯示非典型腦膜瘤，WHO II級，具有中度到局部高細胞密度。免疫組化顯示10%的細胞具有孕酮免疫反應性，Ki-67指數為25%（圖2）。在3%的腫瘤細胞中發現p53免疫反應。有絲分裂指數高達10次/10hpf。

圖2：免疫組化染色Ki-67標記指數25%，放大倍數40。

　　術後情況

　　病人對手術的耐受性很好，沒有併發症。術後第5天出院回家。術後1個月之MR影像顯示左額葉手術緣有結節樣強化，並伴有持續性血管源性水腫及右側鐮下疝。症狀方面，病人有持續的記憶和語言障礙。手術9周後，他開始了FRT療程，總治療劑量為60 Gy (2 Gy×30分，圖3)。由於空洞的大小、對術後影像學殘留疾病的擔心和病理發現，後續提供了分級治療。

圖3：患者RT治療方案累積劑量-體積直方圖、軸向放射治療計劃(A)和矢狀放射治療計劃(B)。60 Gy的處方劑量包括切除腔附近的大量左側額葉，並包括圖示的放射性壞死區域。

　　在接受放射治療的三周後，病人需要進行顱骨切除術和左額硬膜外膿腫清除術，同時進行鈦網顱骨成形術。切口癒合後，按計劃劑量60gy進行RT，中斷2周。

　　四個月後的監視影像顯示膿腫消退，水腫減輕。左側額角仍有T2/FLAIR信號異常，空泡外輕度擴張。病人能夠回到倉庫主管的崗位上工作，儘管他的工作效率受到情緒不穩定和抑制解除的限制。

　　在接下來的18個月裡，監視成像顯示沿額角的強化區域進一步增大，左側側腦室額角的空泡擴大程度增大(圖4A和B)，但沒有腫瘤復發的跡象。病人訴說他漸進性疲勞，難以集中精神，而且他不能再履行他的工作職責。經過檢查，他說話少了，也不了解自己的情況。他開始服用低劑量的類固醇，但症狀沒有明顯改善。

圖4：病人1，對比增強T1加權(A)和T2加權FLAIR(B)術後20個月的磁共振圖像顯示沿前角增強的大小增加。術後24個月T1加權對比增強(C)和T2加權FLAIR(D)磁共振圖像顯示左額腦室周圍增強，左側腦室真空外擴張，腦室整體增大，這與腦積水有關。術後52個月T1加權對比增強(E)和T2加權FLAIR(F)顯示腦室周圍強化解析度的磁共振圖像(注意腦室-腹腔分流的硬腦膜強化和少量硬膜下積液)。

　　術後24個月，他的家人注意到病人變得更加古怪和好鬥。他也更容易衝動和迷失方向，走路困難，經常摔倒。他不能再聽從命令，大小便失禁。核磁共振顯示左額腦室周圍增強，左側腦室真空擴張，腦室整體增大，與腦積水有關(圖4C和D)。

　　患者接受了腦室腹腔分流術，最初神經系統有所改善，但在接下來的幾周內惡化，因為他的術後病程因分流術過度引流(通過鑽孔引流和將分流閥調節到更高的打開壓力進行治療)而導致右側小硬膜下血腫。手術後52個月的最後一次隨訪時，他的磁共振成像顯示室周增強的解析度和略微改善的T2信號延長(圖4E和F)。他仍然患有嚴重的表達性和接受性失語症，完全依賴輔助日常生活活動(ADL)。

　　案例2：

　　臨床表現和手術

　　一名73歲的右利手婦女出現頭痛、頭暈、左側聽力損失、左側面部麻木、思維混亂和行走困難2個月。檢查顯示左下肢輕度無力(4/5級)，左鼻子麻木，左側完全失聰，並有龍貝格徵。核磁共振顯示左側橋小腦角腫瘤4.9 × 4.2 × 3.1釐米，對腦幹和第四腦室有腫塊影響(圖5A)，符合腦膜瘤。她接受了左側乙狀竇後開顱術進行診斷，並計劃對她的腫瘤進行次全切除術。術後SRS是初始管理策略的一部分。

圖5：病人2，A：術前增強t1加權像顯示左側橋小腦角腫瘤，腫塊位於腦幹和第四腦室。B：術後2個月，放療前增強T1加權像顯示殘留腫瘤。

　　病理結果

　　切除病灶的組織病理學檢查顯示腦膜瘤有壞死、鈣化、大核仁和高核分裂指數（4-5個核分裂/10個hpf）。這些特徵將腫瘤歸類為非典型，WHO二級腦膜瘤。免疫染色顯示Ki-67標記指數高達10%-15%。

　　術後情況

　　病人對手術的耐受性很好，沒有併發症。她在術後第6天出院回家。術後核磁共振顯示腫瘤殘留（圖5B）。患者在術後6個月的間隔期內按計劃恢復，此時的MRI顯示腫瘤體積比放療前縮小（圖7A）。

圖6：患者2的放療計劃。累積劑量-體積直方圖，冠狀動脈放療計劃(A)和矢狀放療計劃(B)。與患者1一樣，60Gy的處方劑量覆蓋了大部分大腦，包括左顳葉的重要部分。對殘留腫瘤的選擇性放射治療計劃可以避免照射這麼大的體積。

圖7：病人2，A：術後6個月及術後rt後，t1加權序列造影顯示腫瘤體積較rt前減小。B：術後21個月t1加權序列造影顯示左側顳葉增強病變，行活檢。C：活檢後5個月，t1加權造影顯示病灶穩定增強，整體佔位性降低。D：第一次活檢11個月後(第二次活檢時間)t1加權MR增強圖像，增強病灶間隔增大，延伸至左側頂葉。

　　案例討論

　　儘管進行了全部或接近全部手術切除，非典型腦膜瘤患者仍有顯著的復發率。辛普森ⅰ級和ⅰ/ⅱ級切除的5年復發率分別高達50%和71%。最初的治療選擇包括觀察、有或沒有輔助放療、放療或大分割放療的切除術，以及對不良手術候選人和不能手術的腫瘤的單獨放療。目前的指南建議對患有世衛組織GTRⅱ級腫瘤的患者進行觀察或輔助放療。對於有短串聯重複序列的患者，建議使用輔助性逆轉錄病毒療法。非典型腦膜瘤患者的輔助放療與中位5年無進展生存率54.2%(範圍38%-100%)和作業系統67.5%(範圍51%-100%)相關。有絲分裂數和Ki-67增殖指數已被評估為預測非典型腦膜瘤復發的預後因素。有絲分裂指數為3C 4，Ki-67 %3E 10%患者3年局部復發率為34%，Ki-67 ≤ 10%患者3年局部復發率為17.1%。對於有絲分裂數較高(≥ 4)的患者，3年局部復發率分別為48.6%和31.1%，Ki-67>10%和≤ 10%。

　　在本報告中，兩位患者在接受FRT輔助治療後，儘管沒有復發的跡象，但臨床結果很差。兩例患者均接受術後FRT(圖3和圖6)。

　　治療的毒性

　　非典型腦膜瘤患者RT毒性率在3.4%至16.7%之間。具體來說，RT治療導致的腦壞死率是可變的，從高達23.1% 33%(儘管這是III級腫瘤)、12.5%、2和4.2%到低至0.1%。根據不良事件常見術語標準v3.0，有29例4級晚期毒副作用被報導為腦壞死和認知障礙。4級和3級毒副反應發生率分別為2/119(1.7%)和6/119(5.0%)。其他毒性率包括脫髮(8.3%)和癲癇發作(4.2%)。RT術後的中風風險比SRS高12倍。

　　放射性壞死是SRS和FRT的重要併發症，應及早發現並妥善處理。MRI上的輻射改變包括t1加權像信號低化和t2加權像信號高化。典型的CT表現為放射性壞死，表現為治療視野內的低密度變化。放射性壞死不僅僅是一種影像學診斷。相反，術後窗口期症狀的出現和腫瘤復發的消失與症狀的出現和影像學上的相關性一起分類為放射性壞死。

　　雖然放療很少出現急性併發症，但累積劑量的輻射可導致明顯的神經認知改變或放射性壞死。低分割SRS技術被描述為對較大腫瘤體積的毒性較小。Bria等人。據報導，在沒有任何短期毒性的II級腦膜瘤患者中，低分割SRS導致了71%的局部控制率。在輔助治療的情況下，SRS、低分割SRS和RT的直接比較仍然缺乏高水平的證據。36侵襲性更強的腫瘤面臨挑戰，因為SRS具有更嚴格的保形計劃，與RT相比，在腫瘤控制方面可能不足。相比之下，SRS的併發症率在2.5%到37%之間，而RT的變化範圍為2%～42%。影響因素包括腫瘤體積、腫瘤組織學、預處理水腫和累積輻射劑量。大多數SRS術後併發症包括膀胱周圍水腫，SRS的分離可減少併發症費率。佐劑SRS在手術腔內有腫瘤復發的風險，但可用於局部腫瘤復發，從而避免了大劑量照射引起的放射性壞死風險。

　　毒性管理

　　皮質類固醇治療是治療相關水腫或放射性壞死患者的選擇治療。我們的兩名患者在接受放射治療12個月後都有明顯的認知能力下降，沒有腫瘤復發或進展的證據。起初類固醇治療對每個病例都有幫助，但兩例患者的神經功能均持續下降，並維持永久性的功能缺損，沒有任何腫瘤進展的跡象。貝伐珠單抗已被描述為激素耐藥放射性壞死患者的一種治療選擇。然而，考慮到我們的病人並沒有明顯的腫塊效應，並且在神經上受到破壞，我們認為這種治療沒有作用。

　　結論

　　雖然SRS和FRT作為一種微創和高效的技術已經改變了腦瘤的治療，但它們存在固有的局限性和併發症，手術仍是一線治療方案。文中描述了兩位在標準FRT後發生嚴重併發症的患者。用小體積SRS在一個或多個部分治療，可能降低這些改變生活的事件的風險，但這種方法可能增加切除腔內腫瘤復發的風險。FRT的治療效果可以通過降低傳統使用的CTV和PTV邊際值而得到進一步改善。為了更好地控制腫瘤，降低複雜腫瘤患者的併發症發生率，需要進行比較研究和個體化治療。

　　質子治療作為當前新興放療手段的一種，其對部分腦腫瘤具有一定的治療優勢。由於質子治療非常精準，因此用質子治療進行腦瘤治療可以針對目標腫瘤進行高效且可能更高劑量的射線照射，而對周圍組織的損傷則更少，從而降低了因放療而出現新的神經功能缺損，激素缺乏或智力障礙的風險，極大限度地控制腫瘤，同時極大程度地減少附帶損害，提高治療效果。

　　相關參考資料：DOI: 10.3171/2019.3.FOCUS1930.