從全球主要藥品監管機構的管理規定和監管實踐來看，由已上市的處方藥（Prescription Drug，Rx）經評價後轉換為非處方藥是非處方藥上市的主要途徑之一。我國轉換路徑已經發展近20年，但在實施過程中，仍有一些方面需要日臻完善。
繼往期專論路徑的分享之後，本期，小編將從美國非處方藥轉換管理要求和風險管控措施等方面，展開美國非處方藥轉換管理制度的系統梳理。
美國處方藥向非處方藥轉換的管理
1951年，美國頒布實施《達勒姆-漢弗萊修正案》（The Durham-Humphrey Amendment），從法律層面區分Rx和OTC，成為全球最早實施藥品分類管理的國家。1972年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）啟動OTC藥物審評計劃，開始了OTC專論制定工作，由此形成了美國OTC上市的兩種程序，即OTC專論程序（OTC Drug Monograph Process）和NDA程序（New Drug Application Process）。由處方藥轉換為非處方藥（Rx to OTC Switch）屬於NDA程序中的一種情形。
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轉換的標準
迄今，FDA沒有出臺相應指南界定Rx轉換為OTC的原則和標準，但FDA認為OTC藥品通常應具備如下特徵：有可接受的安全窗，獲益大於風險；在廣泛使用的情況下，誤用和濫用的可能性低；適用於消費者可自我診斷的情況；消費者基於充分、易理解的標籤信息能夠自我診斷、自我選擇、自我治療，不需要專業人士的指導即可安全有效地使用。
R.William Solle通過歷史追蹤，總結了FDA在處理Rx轉換為OTC時秉承的原則，主要涉及以下問題：
（1）基本原則：患者是否能夠準確進行自我診斷？患者是否能夠成功進行自我治療？在患者實際使用中，產品是否安全有效？
（2）考慮的關鍵點：是否需要醫師對疾病進行評估？患者誤診或者延誤正確診斷導致的不良影響的性質及嚴重程度？患者對有效使用產品理解的本質是什麼？患者對預期獲益的理解是什麼？患者是否有能力評價治療效果？
（3）產品的安全使用：患者對產品安全使用說明的理解是什麼？若產品無效，患者對該怎樣做的理解是什麼？患者識別不良反應的能力以及判斷何時需要專業人員對不良事件進行處理的能力是什麼？患者對於藥品安全性的預期是什麼？
對於非處方藥，患者是否能夠正確理解標籤內容進而正確使用是上述原則強調的核心，這也與FDA描述的OTC產品特徵相吻合。
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轉換的申報路徑
FDA把Rx轉換為OTC歸為NDA的一種情形，按照NDA流程進行管理。對於OTC專論未收載的產品，或所生產的產品在某些方面與專論不符，申請人如擬將該產品以OTC身份在美國上市，只能通過NDA路徑提出申請，並需要獲得FDA的批准。和OTC上市相關的NDA申請包括4種情形：
（1）將一個新分子實體製劑直接註冊為OTC的申請：
（2）Rx轉換為OTC的申請；
（3）已上市OTC改變劑型、規格、給藥途徑、適應症等的申請；
（4）仿製OTC的簡略新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。採用NDA路徑上市的非處方藥中，大部分是屬於情形（2），即先按照處方藥批准，經過一定時間的使用後再申請轉換為OTC。
FDA把Rx向OTC的轉換又分為完全轉換（Full Switch）和部分轉換（Partial Switch）兩種情況。完全轉換是把已批准處方藥的所有適應症、用法用量、規格等均轉換成OTC狀態，申請人應按照已批准NDA的重大變更提交補充申請（NDA Supplement），轉換後的OTC產品可沿用原處方藥的商品名，也可以使用全新的商品名；部分轉換是把已批准處方藥的部分適應症、用法用量、規格等轉換為OTC狀態，其餘適應症、用法用量、規格等繼續按照處方藥銷售，申請人應提交新的NDA申請，即NDA的類型8，OTC產品應使用與處方藥不同或修飾後的商品名。
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轉換的工作流程
申請人需向FDA提出轉換申請，FDA審查後決定所申請產品是否可以按照非處方藥上市。原則上，任何人都可以根據21 CFR 10.30 - 公民請願書（Citizen Petition）通過公民請願提出轉換申請，但必須提交充分的支持性數據。由於按照處方藥開發該產品的公司，也就是已批准NDA的持有公司對產品最為了解，也擁有最為全面的數據，通常是最合適的轉換申請者。從理論上講，FDA自己也可以啟動轉換，但這種方式存在諸多待解決或有爭議的問題，包括專有數據的使用、正式的聽證權、FDA將尋求何種授權以及法規缺失等，同時FDA也不會開展支持轉換的相關研究工作。
FDA設有專門部門負責非處方藥監管。FDA的藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）設有新藥辦公室（Office of New Drugs，OND），原隸屬於OND的藥品第四審評辦公室（Office of Drug Evaluation IV，ODE IV）是OTC藥品的主要審評及管理部門，其中的非處方藥室（Division of Nonprescription Drug Products，DNDP）具體負責OTC監管工作，包括處方藥向非處方藥的轉換評價。在具體產品的審評中，DNDP也會根據需要，請求OND以及其他CDER內部辦公室提供科學建議。目前，OND正在改組，由於非處方藥在美國醫療體系中發揮著越來越重要的作用，非處方藥室已經升級為直接隸屬於OND的非處方藥辦公室(Office of Nonprescription Drugs，ONPD)，下設兩個審評室，負責非處方藥產品審評及管理工作。
另外，非處方藥諮詢委員會（Nonprescription Drugs Advisory Committee，NDAC）作為FDA的外部資源，也會向FDA提供諮詢意見，包括處方藥和非處方藥的相互轉換。
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轉換的資料要求
對於Rx轉換為OTC的申請，FDA要求申請人提供的數據必須能夠證明：在擬定標籤的指導下使用該藥品進行自我藥療是安全有效的；在沒有醫療專業人員指導時，消費者也能夠理解怎樣安全有效地使用該藥品。
FDA在考慮處方藥是否可以轉換為非處方藥時，核心關注點是該藥品能否在不危及消費者安全的情況下使其獲益。由於申請轉換的產品作為處方藥上市多年，已經獲得大量安全性和有效性數據，一般在申請轉換時不需要再開展新的藥學、非臨床或臨床方面的研究工作，但為了保證該產品能夠符合OTC的使用要求，需要把處方藥說明書中的關鍵信息轉化成易於消費者理解的用語，並開展必要的消費者行為研究，證明消費者在沒有指導的情況下，可以理解和遵守產品標籤，具體包括：
（1）通過標籤理解測試，了解消費者對藥品標籤理解的程度；
（2）通過自我選擇調查，判斷消費者是否能夠根據自己的病情對藥品做出正確選擇；
（3）通過消費者使用調查，了解消費者在使用時是否能夠遵守標籤中的說明、是否知道何時停止使用或拒絕使用該藥品。
課題研究團隊
TEAM
致 謝
感謝課題委託單位及支持單位在研究過程中給予的大力支持，感謝課題組成員以及研究過程中給予幫助和支持的業界同仁，感謝您的觀點和經驗的分享！
聲 明
本篇主要內容已在《中國藥事》2020年第34卷第11期「非處方藥管理制度研究專欄」中發表，題目為《國外處方藥與非處方藥轉換管理制度的研究及對我國的啟示》。轉載請聯繫我們，引用請註明來源，侵權追究責任。