基因編輯巨浪湧來，情緒跌宕起伏——恐懼、希望、驚嘆

2020年諾獎周剛剛過去，杜德娜和卡彭蒂耶毫無爭議地獲得了今年的化學獎。自CRISPR基因編輯技術誕生後，它就成為全球生物學家關注的焦點，圍繞著它帶來的倫理問題的討論也一直沒有中斷，2018年年底的基因編輯嬰兒風波，全球科學家大驚失色之後，立即著手制定準則加以約束。而面對未來，我們相信基因編輯技術帶給我們更多的是驚喜，它能改良作物品種，能在臨床上根治頑疾。這一切無不印證了杜德娜於2015年回憶的那樣，基因編輯技術「激起的情緒跌宕——恐懼、希望、驚嘆——卻無比真實。」

2020年諾獎得主詹妮佛·杜德娜（Jennifer Doudna），圖片來自NIH

2015年的7月，當時正是我這輩子至今最興奮難當的一段日子，我開始經常做這樣的夢。回頭來看，夢境的深層含義不難理解。當然，海灘是想像出來的；但是波浪，以及它們激起的情緒跌宕—恐懼、希望、驚嘆—卻無比真實。

我叫詹妮佛·杜德娜（Jennifer Doudna），是一位生物化學家，職業生涯的大部分時間都是在實驗室度過的。我研究的課題，除了本領域的專家，外人知之甚少。不過，在過去五六年裡，我進入了生命科學裡一個劃時代的研究領域，它的進展之快超乎想像，研究成果也迅速從學界轉化到社會。我和同行驚嘆於它的巨大力量，這絲毫不亞於我夢中的海嘯。不過，這一次的巨浪，我也曾為它推波助瀾。

幾年來，我參與籌建過幾個生物公司。到了2015年夏天，它們的成長速度遠遠超出了我的想像。但是，這個領域的影響力遠不止於此，因為受影響的不僅僅是生命科學，更是地球上的所有生命。

2020諾貝爾化學獎兩位得主，圖片來自nobelprize.org

數千年來，人類一直在不斷地改造自然界，但是從來沒達到今天這麼劇烈的程度。工業化導致的氣候變化正在威脅全球的生態系統，再加上其他的人類活動—它們共同導致了物種的加速滅絕，地球的生物多樣性銳減。種種變化促使地質學家提議，把這個時代叫作「人類世」。

與此同時，生物世界也在經歷著由人類引起的深刻變革。數百萬年來，生命遵循著演化的原理而演變：生物隨機產生一系列的遺傳突變，其中一些為生存、繁殖和競爭賦予了優勢。事實上，直到最近，我們人類也一直被演化塑造。自從一萬多年前農業出現，人類就開始通過選育動植物撼動演化的進程；但是演化需要的原材料，即，一切遺傳變異背後的DNA（脫氧核糖核酸）隨機突變，仍是自發產生的，人類的意志尚且幹涉不到它們。因此，人類改造自然的能力是有限的。

今天，情況已大為不同，科學家已經完全掌握了控制遺傳突變的能力。科學家可以使用強大的生物技術來修飾活細胞裡的DNA，甚至改造這個星球上所有物種的遺傳密碼。在諸多基因編輯的工具中，最新，也可能是最有效的，當屬CRISPR-Cas9（簡稱為CRISPR）。

有了CRISPR，生物體的基因組（生物體的全部DNA內容）就變得像文本一樣可以被編輯。

只要科學家知道了某個性狀的基因，我們就可以利用CRISPR在它的基因組中插入、編輯或刪除該基因。這比目前其他任何基因操作（gene-manipulation）技術都更簡單有效。幾乎一夜之間，我們發現自己站在了一個新時代的起點：在基因工程的領域，只有想不到，沒有做不到。

目前，科學家已經在動物身上使用了這種新型基因編輯工具，並且取得了許多進展。比如，科學家利用CRISPR製造出了一種「基因增強版」的小獵犬，它肌肉發達，像是犬類裡的施瓦辛格，而科學家改變的只是參與控制肌肉形成的基因的一個鹼基對。在另一個例子裡，通過抑制豬的身體裡對生長激素起反應的基因，研究人員製造出了迷你豬，它大小接近家貓，可以作為寵物出售。科學家也在陝北山羊身上進行了類似的實驗，使用CRISPR編輯了它的基因組，同時提高了肌肉含量（這意味著更多的肉）與含毛量（這意味著更多的山羊絨）。通過CRISPR，遺傳學家已經把亞洲象改造得越來越像猛獁象，或許有朝一日會復原這種已經滅絕的動物。

與此同時，在植物界，CRISPR也已經被廣泛用於改造農作物的基因組。這為農業革命鋪好了道路，將進一步顯著提高人們的飲食質量，確保世界糧食安全。通過基因編輯，科學家已經製造出了抗病水稻、晚熟番茄、脂肪酸水平更健康的大豆，以及含有更少神經毒素的土豆。在實現這些目標的時候，食品學家並沒有依賴雜交技術，而只是稍微調整了植物基因組的少數幾個鹼基對。

基因編輯在動物和植物界中的應用固然激動人心，但它最大的潛力，以及它最大的風險，是在人身上的應用。

矛盾的是，它對人類健康的幫助可能也離不開在哺乳動物或者昆蟲上的應用。最近，研究人員已經利用CRISPR來改造豬的DNA，使它們更適於對人類進行器官移植，這意味著，有朝一日，動物可以為人類源源不斷地提供移植器官。CRISPR也已經被用來改造一種蚊子，越來越多的野生蚊子將無法生育，科學家希望這可以徹底清除蚊媒疾病，比如瘧疾和塞卡，甚至清除所有可能傳播疾病的蚊子。

不過，單就治療疾病而言，CRISPR為直接在人類患者身上編輯、修復突變基因提供了可能。目前，我們只是看到了其潛力的冰山一角，但是過去幾年的發展已經足夠讓我們激動不已。在實驗室培養的人類細胞裡，這種新的基因編輯技術已經糾正了許多遺傳病，包括囊狀纖維化、鐮狀細胞病、某些形式的眼盲、重症複合免疫缺陷等。利用CRISPR，科學家可以從人類DNA的32億個鹼基對中發現，繼而更正單個基因突變—這已經很令人驚嘆了，但是它還可以完成更複雜的修飾。研究人員已經糾正了杜興氏肌肉萎縮症患者身上的突變基因，從而治癒了疾病。在一個血友病的案例中，研究人員利用CRISPR對患者身上發生顛倒的50多萬個DNA鹼基對進行了精確調整。CRISPR也可以用於治療愛滋，比如，從患者受感染的細胞中切除病毒的DNA，或者編輯患者的DNA，避免更多細胞受到感染。

基因編輯在臨床應用上的可能遠不止於此。由於CRISPR允許我們精準、直接地進行基因編輯，每一種遺傳病—只要我們知道它的突變基因—理論上都可以得到治療。事實上，醫生已經開始使用改造的免疫細胞治療癌症，這些免疫細胞攜帶著增強版的基因，可以更好地消滅癌細胞。雖然CRISPR離大規模臨床應用還有一段路要走，但它的潛力毋庸置疑：基因編輯有望提供新的治療方案，甚至挽救生命。

CRISPR技術的影響不止於此，除了治療疾病，它也可以預防疾病。它簡單有效，甚至可以用來修飾人類的生殖細胞系（germline），從而影響後代的遺傳信息。不必懷疑，這項技術有朝一日會被用於改造人類的基因組，長久地改變人類的遺傳物質，雖然我們目前還不知道這一天何時到來。[1]

假定在人類中進行基因編輯是安全有效的，那麼，在生命早期（最好是在有害基因的惡果出現之前）糾正致病的突變基因，不僅合乎邏輯，而且勢在必行。但是，一旦我們有機會把胚胎中的「致病」基因改造成「正常」基因，我們同樣有機會把「正常版」基因改造成「增強版」基因。如果我們可以降低孩子日後患上心臟病、阿爾茨海默病、糖尿病或者癌症的風險，我們就應當對胚胎進行基因編輯嗎？進一步的問題是，我們要不要為這些孩子賦予某些有益的特徵，比如更大的力氣、更優越的認知能力，或者改變他們的身體特徵（比如眼睛或頭髮的顏色）？人類有追求完美的天性，一旦我們走上了這條路，路的盡頭是我們希望看到的結果嗎？

在現代人類出現的10萬多年來，我們的基因組一直被兩種力量塑造著：隨機突變和自然選擇。現在，我們第一次有能力編輯自己以及我們後代的DNA—本質上，我們可以決定人類這個物種的演化方向。在地球的生命史上，這還是首次出現，我們還不知道該如何理解這個事實。但我們不得不開始思考一個不可思議但至關重要的問題：鑑於人類在諸多重大議題上爭執不休、固執己見，我們會把這種強大的力量用在哪裡？

在2012年之前，我還從未思考過控制演化方向的問題—那個時候，我和同事剛剛發表了我們的研究成果，它為CRISPR基因編輯技術奠定了基礎。畢竟，這些工作一開始都是受著好奇心的驅使，我們感興趣的是一個看似完全不相關的主題：細菌是如何對抗病毒感染的。然而，在我們研究細菌的一種免疫系統（稱為CRISPR-Cas）的過程中，我們發現了一種了不起的分子機器，它能夠以極高的精確度把病毒的DNA切開。很快我們就知道了，這套分子工具同樣可以切割其他細胞（包括人類細胞）裡的DNA。隨著這項技術被廣泛採用，並迅速改進，我不得不開始思考我們工作的長遠影響。

很快，科學家就把CRISPR用到了靈長類動物身上，並製造出了第一隻進行過基因編輯的猴子。這時，我開始自問，這離應用於人類還有多遠？作為一位生物化學家，我從來沒有在模式動物、人體細胞，或者患者身上做過實驗，我最習慣的實驗平臺是細菌培養皿和試管。但是，此時此刻，我卻眼睜睜看著自己參與開創的一項技術可能會徹底改變我們這個物種以及我們生活的世界。它是否會不經意間擴大社會不公或先天的「基因不平等」，或是引發新的「優生學」運動？我們要面對什麼後果？需要做哪些準備？

一開始，我認為要把這些討論留給受過專業生物倫理學訓練的人，自己繼續投身於火熱的生物化學研究。但與此同時，作為這個領域的開拓者之一，我感到有責任參與討論這個話題：這些技術可能如何被使用，應當如何被使用。尤其是，我希望更多的人參與這個討論，不僅僅是科研人員和生物倫理學者，也包括其他利益相關群體，包括社會科學家、決策者、宗教領袖、管理人員，以及普羅大眾。鑑於這項科技進展會影響到全人類，我們有必要讓社會各界人士都參與進來。更重要的是，我感到了開始這種對話的緊迫性，如果等這些技術已經開始應用了再試圖加以約束，恐怕為時已晚。

於是，在2015年，我一邊操心著自己在伯克利的實驗室的運轉，一邊在世界各地的學術會議上展示我的研究工作，一邊也開始花越來越多的時間思考這個（對我來說）嶄新的課題。我回答了十幾位記者的提問，話題涉及「設計嬰兒」、「基因增強版」人類、使用改造豬為人類生產移植器官。就CRISPR的議題，我跟加州州長、白宮科學技術政策辦公室、中央情報局交流過，也回應過美國國會的問詢。我組織了第一個關於基因編輯技術，特別是關於CRISPR倫理問題的會議，因為這些技術影響到再生生物學、人類遺傳學、農業、環境保護與健康。也是藉助這次會議，我又幫助籌備了一個涉及面更廣的關於人類基因編輯的國際峰會，邀請到了來自美國、英國、中國及其他來自世界各地的科學家，和其他社會公眾。

在這些對話中，有一個主題反覆出現，那就是：我們該如何使用這項新發現的技術。我們目前還沒有找到答案，但是，我們正一點點地接近它。

基因編輯迫使我們直面這個棘手的問題：改造人類遺傳物質的界限何在？有人認為，一切形式的遺傳改造都是邪惡的，違背了神聖的自然規律，傷害了生命的尊嚴；另一些人認為，基因組只是「軟體」—我們當然可以修改、清理、更新、升級它們，他們更進一步爭辯道，讓人類受制於有缺陷的遺傳信息不僅有違理性，也有悖道德。基於這些考慮，我們倡議禁止在人類胚胎中進行基因編輯，而其他人則提議科學家放下顧慮，勇往直前。

我自己關於這個主題的思考也在不斷演變，但是在2015年1月，在關於人類生殖細胞系基因編輯的會議上，我聽到了一句令人印象深刻的評論。17位與會人員，包括本書的共同作者塞繆爾·斯坦伯格（Samuel Sternberg），坐在加州納帕山谷的一個會議桌旁，激烈地辯論我們是否應當允許研究人員編輯生殖細胞系。突然有人插了一句話，他平靜地說：「終有一天，我們會認為，不對生殖細胞系進行基因編輯來緩解人類的痛苦，才是不道德的。」這個評論徹底扭轉了談話的方向。現在，當我再遇到那些家有遺傳病患兒的父母時，我總會想到這句話。

與此同時，CRISPR研究仍在不斷推進。到了2015年夏天，中國的科學家發表了他們的實驗結果：他們把CRISPR注射進了人類胚胎。當然，他們使用的是被遺棄的、已經沒有生命體徵的胚胎，不過，這依然是一個裡程碑式的研究—這是人類歷史上首次嘗試對人類的生殖細胞進行精確編輯。

對於上述動態，我們有理由感到警惕。不過，我們也不能忽視了基因編輯給我們—特別是對遺傳病患者——提供的無比珍貴的醫療機遇。試想，假如有人知道了他/她攜帶著一份突變版本的HTT基因（這意味著他/她肯定會患上早發性失智症），如果他/她能夠提前獲得基於CRISPR的治療，在症狀發作之前就剔除突變的DNA，這會免去多少痛苦—而這種治療手段在以前是無法想像的。因此，雖然我們還在辯論是否應當對生殖細胞進行基因編輯，但我們也很小心地避免讓公眾對CRISPR產生敵意，甚至反對基因編輯技術的臨床應用。

對於基因編輯的前景，我感到歡欣鼓舞。無論在實驗室還是創業公司，CRISPR研究都進展迅速，後者更是得益於投資人和風險投資公司投入的巨額贊助。為了促進該領域發展，學術研究人員與非營利組織也在向世界各地的科學家提供廉價的CRISPR配套工具，以免他們受到技術條件的限制。

但是，科學進步不僅需要研究、投資和創新，公眾參與也是關鍵。目前，CRISPR革命主要發生在實驗室和生物創業公司裡。通過本書的出版（編者註：杜德娜著作的中文版《破天機：基因編輯的驚人力量》，詳情請見「原文連結」），以及其他同仁的努力，我們希望這些信息能更加透明地傳播給普羅大眾。

注釋：[1]. 2018年11月27日，中國科學家賀建奎宣布他應用CRISPR創造的世界首例可對愛滋病免疫的基因編輯胚胎（一對雙胞胎女嬰）已健康誕生。可以說，這一天已經來了。—譯者注