從專利和商業化角度評述微生物組研發興起

Part I：微生物組領域領軍者

2016年1月29日/生物谷BIOON/--這是微生物組研發進展系列的第一部分。通過這個系列，我們的目的在於讓讀者了解這個重要的日益增長領域的發展情況以及可能的話，突出強調一下美國康乃狄克州在這種研究中所發揮的促進角色。這一部分將提供這個技術領域的簡短概述，重點突出知名的製藥企業和研究實驗室。未來的部分將討論將微生物組研究成果進行商業化取得的進展、評述一下新的微生物組相關的專利，同時探討一下微生物組研發存在的法律和政策問題。

微生物組研究旨在描述生活在不同環境中的微生物。儘管這些環境的概念比較廣泛，可以是陸地環境、地球外水環境和生物學環境，但是我們經常特定地使用微生物組這個術語來描述生活在人體內部和不同表面位點上的細菌。微生物組的含義可以是這些微生物本身，此時也被稱作微生物群(microbiota)，也可以是它們的宏基因組。在人體內最富含細菌的器官---腸道內，它們的基因數量遠遠超過人基因組中的基因數量，是後者的100倍，從而為藥物幹預提供有吸引力的備選方案。炎症性腸病(inflammatory bowel disease)、兒童期發作的哮喘、糖尿病、肥胖、心血管疾病、結直腸癌、抗生素相關性腹瀉就是一些涉及腸道微生物組組成變化或功能喪失的疾病。

微生物組學公司
2015年正成為基於微生物組的藥物開發或者說微生物組學(microbiomics)的標誌性一年。在這一年，谷歌風險投資基金(Google Ventures)總裁Bill Maris將微生物組學列為有潛力引發生命科學革命的八大技術之一，並將它的潛在影響力與幹細胞研究、人工智慧和基因編輯相提並論。2014年6月，Seres Therapeutics公司成為首個上市的微生物組學公司，首次公開募集1.34億美元。除此之外，還有ActoGeniX、AvidBiotics、Enterologics、Enterome BioScience、4D Pharma Research Ltd.、Metabiomics、Metabogen、Microbiome、MicroBiome Therapeutics LLC、Miomics、Osel、Ritter Pharmaceuticals、Rebiocix、Second Genome、Seres Therapeutics、Symberix、Symbiota、Symbiotic Health、Symbiotix Biotherapies、Vedanta和WThera等微生物組學公司。

幾家當地的創業公司也試圖進入這個市場。之前在位於佛羅裡達州布蘭福德市的454生命科學公司工作的Mark Driscoll 和Thomas Jarvie一起創建Shoreline Biome公司來開發靶向人微生物組的診斷和治療方法。由耶魯大學醫學和公共衛生專業學生創建的Azitra公司正在開發一種將微生物組學和合成生物學結合在一起治療皮膚病的平臺。

微生物組研究：康乃狄克州及其他
康乃狄克州為州內微生物組研究領域的傑出領軍人感到自豪。位於康乃狄克州法明頓市的傑克遜基因組醫學實驗室(Jackson Laboratory for Genomic Medicine, JGM)主任George Weinstock教授主導人類微生物組項目(Human Microbiome Project)，該項目為期5年，旨在闡明微生物組及其對疾病的貢獻。最近聘用的Julia Oh帶著她的創新性研究以助理教授的身份加入JGM。她的到達讓該州內的微生物組科學家人群不斷增加，這些人群包括耶魯大學微生物發病系副教授Andrew Goodman，其研究工作最近得到寶來惠康信託基金(Burroughs Wellcome Trust)的表彰。耶魯大學也是宏基因組學領軍人物Jo Handelsman(當前以白宮科技政策辦公室科學部副主任的身份在休假)、免疫學家Richard Flavell和Ruslan Medzhitov、臨床科學家Martin Kriegel的家園。在康乃狄克大學，Joerg Graf和Xiaomei Cong正在合作研究早期的生活壓力承受、微生物組破壞和心理功能障礙在早產兒身上是否存在關聯。

這些在康乃狄克州工作的科學家的研究是這個領域其他傑出研究人員研究工作的有力補充。這些傑出研究人員包括來自華盛頓大學聖路易斯分校的Jeffrey Gordon、來自紐約大學的Martin Blaser、來自哈佛大學的Wendy Garrett、來自加州大學舊金山分校的Michael Fischbach和Peter Turnbaugh、來自德州大學西南醫學中心的Lora Hooper、來自加州理工學院的Sarkis Mazmanian、來自史丹福大學的Justin Sonnenburg以及很多其他人。這些科學家們當中的幾個人握有微生物組學方面的關鍵專利，而且一些人已開始設立或建議設立基於微生物組的製藥公司。

結語
微生物組代表著健康與疾病的一個新前沿領域。如今，許多基於微生物組的療法正處於早期的開發階段。若沒有來自康乃狄克州和世界各地實驗室的基礎研究，近期的這一系列商業化開發將是不可能的。隨著這個領域不斷取得進展，這些趨勢也定會持續下去。

Part II：2015年專利趨勢

2016年1月29日/生物谷BIOON/--這是微生物組研發進展系列的第二部分。這一部分評述2015年獲得授權的微生物組學方面的美國專利。未來的部分將繼續評述這種技術領域的重要話題以及感興趣的專利。

微生物組相關的療法通常涉及治療疾病或增強健康的含有細菌---經常被稱作益生菌(probiotics)---的配方。一些療法通過提供合適的細菌菌種、促進有益的微生物組成員生長的營養物或者替換細菌性病原體的細菌菌種改變腸道微生物組的組成。其他的療法含有與病人自己的器官、組織和機體相互作用的細菌或細菌性成分。許多這類療法激活免疫系統，並且人們也正在開發治療多種代謝性、炎症性和傳染性疾病的方法。

2015年，這個領域的專利活動持續活躍。每項授權的美國專利已列舉在表1中，並且在下面更加詳細地總結。值得注意的是，這些專利涉及微生物組學(microbiomics)的多個研究領域。美國專利US8927242B2涉及一個新興的研究領域---腸-腦軸(gut-brain axis)。這個術語描述胃腸道和大腦之間的連接，而且這個領域的研究旨在鑑定出微生物群(microbiota)如何影響大腦功能。美國專利US8951512B2涉及微生物組組成與諸如肥胖及其關聯的代謝症候群之類疾病之間的關係。這項專利還包含治療骨質疏鬆症和其他的骨形成和礦化疾病的方法。美國專利US9005603B2則描述治療自身免疫病的方法。

表1：2015年微生物組學專利

專利號	發明人	專利權人	授權日期
US8927242B2	Lue和Westall	NuBiome	2015-01-06
US8951512B2	Blaser等	紐約大學	2015-02-10
US9005603B2	Murray等	梅約診所醫學教育與研究基金會	2015-04-14
US9011834B2	Mckenzie等	Seres Therapeutics	2015-04-21
US9017662B2	Rottiers等	Actogenix	2015-04-28
US9028841B2	Henn等	Seres Therapeutics	2015-05-12
US9040036B2	Borody	N/A	2015-05-26
US9040101B2	Heiman等	MicroBiome Therapeutics	2015-05-26
US9040302B2	Klaenhammer等	北卡羅萊納州立大學、維吉尼亞大學專利基金會	2015-05-26
US9050358B2	Borody	N/A	2015-06-09
US9057070B2	Mazmanian等	北卡羅萊納州立大學、維吉尼亞大學專利基金會	2015-06-16

其他的專利著重關注治療胃腸道疾病的方法。美國專利US9011834B2描述利用細菌孢子調節腸道菌群的組成。美國專利US9017662B2涉及一種用於治療炎症性腸病的治療性工程菌株。美國專利US9028841B2描述一種治療艱難梭菌(

Clostridium difficle

)感染的方法。美國專利US9040036B2涉及一種由細菌孢子和非致病性細菌組成的益生菌組合。美國專利US9040101B2描述一種治療二甲雙胍導致的腹瀉同時提高糖尿病患者胰島素敏感性的方法。美國專利US9040302B2涉及使用工程菌株靶向輸運胃腸道疾病治療藥物。美國專利US9050358B2描述一種用來治療腸道易激症候群(irritable bowel syndrome)和胃腸痛(gastrointestinal distress)的益生菌組合。美國專利US9057070B2涉及使用一種治療炎症性腸病的工程菌株。

在這些新授權的專利當中，有兩種代表性的專利權人：社會機構和個人。紐約大學、北卡羅萊納州立大學、維吉尼亞大學專利基金會和加州理工學院都是大學及其附屬機構。作為一個非盈利性的醫學實踐與研究中心的梅約診所，和作為一所教學與研究醫院的布萊根婦女醫院也被授予專利。在微生物組研發方面處於領先地位的幾家公司持續在這些近期專利中進行布局：NuBiome公司、Actogenix公司、Seres Therapeutics公司和MicroBiome Therapeutics公司在2015年都獲得專利授權。也有兩篇授權的專利屬於同一個發明人：Thomas Borody。Borody博士是位於澳大利亞雪梨的消化道疾病中心的創建者和主任，其中該疾病中心研究、診斷和治療胃腸道疾病。

就像本次專利活動評述所表明的那樣，微生物組研發日趨活躍。這裡討論的這些專利涵蓋微生物組在胃腸道疾病、自身免疫疾病、骨科疾病和精神疾病方面的廣泛應用。再者，這些專利來自多個機構，包括學術機構、產業機構、非營利性研究中心。這些發明專利主題和來源的多樣性展現了微生物組研發的強度和重要性，而且在2015年剩下的日子裡很可能還能看到這個領域的更多創新。

US8927242B2涉及一種治療一部分兒童精神疾病的細菌性療法。這項專利保護服用口腔鏈球菌89a菌株治療精神疾病的方法。鏈球菌感染相關的兒童自身免疫性神經精神疾病(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections, PANDAS)包括強迫症(Obsessive Compulsive Disorder, OCD)和/或Tourette症候群，其症狀在感染後會惡化。因對細菌抗原的不適當免疫反應產生的自身免疫被認為損害基底神經節的功能，其中基底神經節控制著參與感情和運動的大腦結構。這項發明專利的實施例組合使用降低產生自身免疫誘導性抗原的細菌群體數量的治療性細菌和降解這些致病性抗原的酶添加劑(如PepO、PepO2和枯草桿菌蛋白酶)。

US8951512B2涉及一種治療骨質疏鬆症或相關的骨科疾病的細菌性療法。腸道菌群調節代謝和免疫。改變腸道菌群組成能夠破壞這些關鍵性的功能，並導致骨質發生改變。這項專利保護包括幽門螺旋桿菌在內的細菌菌株，它們能夠恢復腸道菌群組成；促進治療性細菌菌株生長或改善腸道微生物組組成的益生菌；服用這些細菌性配方治療病人的方法。

US9005603B2涉及一種用來治療諸如關節炎和多發性硬化症之類的自身免疫疾病的含有Prevotella histicola的細菌性藥物。Prevotella histicola菌降低作為自身免疫疾病特徵之一的炎症。

US9011834B2涉及一種治療或預防腸道菌群組成發生改變（如那些伴隨艱難梭菌感染、腸道易激症候群和克羅恩病的改變）的細菌性療法。這項專利保護能夠萌發的細菌孢子的生產、分離和服用。這些孢子旨在調節腸道菌群。

US9017662B2涉及一種治療炎症性腸病的細菌性療法。這項專利保護口服一種經基因改造產生TNF-α中和抗體的乳酸乳球菌菌株的方法。

US9028841B2涉及一種治療或預防腸道菌群組成發生改變（如那些伴隨艱難梭菌感染、腸道易激症候群和克羅恩病的改變）的細菌性療法。這項專利保護一種含有產氣柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)和梭菌科細菌的配方。這些細菌旨在抑制生活於腸道中的致病性細菌生長。

US9040036B2涉及一種治療或預防腸道菌群組成發生改變的細菌性療法。這項專利保護含有來自厭氧球菌(Anaerobic cocci)、非致病性梭菌科細菌、擬桿菌屬細菌、柯林斯菌屬細菌、梭菌屬細菌、丙酸桿菌屬細菌、乳桿菌屬細菌、芽殖菌屬細菌、脫硫單胞菌屬細菌或消化鏈球菌屬細菌的孢子和一種非致病性大腸桿菌菌株的配方。

US9040101B2涉及治療服用二甲雙胍導致的糖尿病患者腹瀉的方法，其中二甲雙胍是一種治療2型糖尿病的藥物。二甲雙胍治療會導致一些患者產生腹瀉，並已證實它能夠改變小鼠腸道微生物組組成。這項專利保護一種含有菊粉(inulin)、β-葡聚糖和來自藍莓的多酚化合物的治療性配方。菊粉是一種不易消化的糖類化合物，能夠被擬桿菌門細菌用來促進它們自身的生長和功能。β-葡聚糖不僅保護腸道微生物組成員免受膽汁的抗菌作用，而且也為腸道微生物組成員提供源自多糖的營養物。多酚化合物已經證實能夠改善糖尿病患者的胰島素敏感性。

US9040302B2涉及使用一種嗜熱鏈球菌工程菌株作為藥物運輸載體。這項專利保護一種含有表達富含丙氨酸-穀氨醯胺或丙氨酸-穀氨醯胺-精氨酸生物試劑的嗜熱鏈球菌工程菌株的配方。穀氨醯胺有助腸道維持完整性。加入丙氨酸旨在改善這種肽的穩定性，而精氨酸可能增加穀氨醯胺的作用效果。

US9050358B2涉及一種治療與腸道微生物組組成改變相關聯的胃腸道疾病的細菌性療法。這項專利保護含有來自細菌Clostridium bifermentans, Clostridium butyricum, Clostridium difficile, Clostridium ramosum, Clostridium innocuum 和一種柯林斯菌屬(Collinsella)細菌 的孢子的配方。這個配方可與多種其他的梭菌綱(Clostridia)和擬桿菌屬成員：Bifidobacterium Pseudoflavonifractor capillosus, Odoribacter splanchnicus, anaerobic cocci, Fusobacteria, Propionibacteria, Lactobacillus, Gemmiger, Desulfomonas, Peptostreptococcus, Escherichia coli, Peptostreptococcus productus II, Parabacteroides distasonis Fusobacterium prausnitzii, Coprococcus eutactus, , Peptostreptococcus productus I, Ruminococcus bromii, Eubacterium siraeum, Ruminococcus torques, Eubacterium rectale, Eubacterium eligens, Eubacterium biforme, Eubacterium rectale III-F, Coprococcus comes, Ruminococcus albus, Dorea formicigenerans, Eubacterium haffii, Eubacterium ventriosum I, Ruminococcus obeum, Eubacterium rectale, , Ruminococcus callidus, Butyrivibrio crossotus, Acidaminococcus fermentans, Eubacterium ventriosum, Coprococcus catus, Aerostipes hadrus, Eubacterium cylindroides, Eubacterium ruminantium, Eubacterium CH-1, Staphylococcus epidermidis, Peptostreptococcus BL, Eubacterium limosum, Tissirella praeacuta, Fusobacterium mortiferum I, Fusobacterium naviforme, Ruminococcus flavefaciens, Ruminococcus AT, Peptococcus AU-1, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Gemella morbillorum, Finegoldia magnus, Peptococcus G, -AU-2; Streptococcus intermedius, Ruminococcus lactaris, Ruminococcus CO Gemmiger X, Coprococcus BH, –CC; Eubacterium tenue, Eubacterium ramulus, Prevotella oralis, Prevotella ruminicola, Odoribacter splanchnicus, Desuifomonas pigra, Succinivibrio A和一種致病性真菌的配方聯合使用。

US9057070B2涉及一種治療炎症性腸病的細菌性療法。這項專利保護服用經基因改造缺乏莢膜多糖A(capsular polysaccharide A, PSA)的脆弱桿菌(Bacillus fragilis)菌株的方法。這項專利的發明人已證實PSA降低多發性硬化症和炎症性腸病模式小鼠的腸道炎症。這項發明專利旨在促進脆弱桿菌中的PSA純化，但是不會促進其他莢膜多糖的純化。

Part III：精神益生菌

2016年1月29日/生物谷BIOON/--這是微生物組研發進展系列的第三部分。這一部分評述了被稱作腸-腦軸的微生物組研究領域及其相關的治療藥物，該治療藥物也稱作為精神益生菌(pyschobiotics)。

微生物組研究著重關注生活在腸道中的細菌，其中腸道容納的細菌比人體其他任何一個器官都多。研究這些細菌不僅是因為它們在諸如炎症性腸病、克羅恩病、結直腸癌之類的胃腸道疾病產生中發揮作用，而且還是因為它們能夠影響多種器官和遠端的器官。腸-腦軸---指代腸道和大腦之間神經化學通路的術語---是這樣一種關係的突出例子。隨著這個領域的研究正開始取得進展，我們也開始看到涉及這個領域的專利。

腸-腦軸和精神益生菌
腸-腦軸起始於腸神經系統(enteric nervous system, ENS)，其中ENS是貫穿於胃腸道的神經元網絡。從那裡，腸道通過迷走神經與大腦進行通信，將信號傳遞到脊髓的上方，直到傳遞到大腦，其中迷走神經將ENS連接到中樞神經系統。然而，腸道與大腦之間的連接是雙向的，這是因為大腦也控制免疫系統和其他的自主神經功能，而這會影響生活於腸道中的細菌群體。

腸道微生物群通過促進直接與ENS相互作用的神經化學物質合成而影響大腦的功能。數以萬億計的生活在人腸道中的微生物產生大量的代謝物。一些代謝物是膳食纖維細菌性發酵的副產物；其中的一種代謝物，丁酸，通過調經神經元基因表達影響大腦功能。其他的一些代謝物調節至關重要的神經內分泌分子。比如，2015年早些時間公布的研究已證實特定的腸道微生物組成員與腸道細胞相互作用從而促進血清素產生，這就表明這些細菌在調控體內這種重要的神經遞質和情緒調節物庫存中發揮著關鍵作用。其他的近期研究和新研究提示著腸道細菌在產生諸如多巴胺、γ-氨基丁酸、組胺、去甲腎上腺素和腎上腺素之類的神經遞質中發揮作用。

鑑於大腦和腸道之間連接的重要性，患有諸如抑鬱症、焦慮症、自閉症和兒童多動症之類的神經和精神疾病的病人經常存在胃腸道疾病。由於這種連接以及腸道是合成很多這樣的精神活性化合物的主要位點的事實，具有潛在精神和神經效應的有益細菌就被稱作精神益生菌。

當前的研發狀態
精神益生菌的轉折點出現於2013年，在那年，來自加州大學舊金山分校的研究人員提供一些最早的證據證實腸道細菌能夠改變人的大腦功能和情緒。這項研究是在幾篇論文報導益生菌菌株能夠降低小鼠的類似抑鬱和焦慮的行為後出現的。從那以後，人們就有興趣來理解細菌和情緒障礙之間的相互影響，以及如何可能使用精神益生菌改善大腦發育和減輕與諸如自閉症之類疾病相關聯的行為症狀。引人注目的是，在第一批涉及這個研究領域的專利中，有一項專利在2015年早些時候獲得授權。美國專利US8927242B2(已在第二部分中詳細評述)涉及一種治療PANDAS精神疾病兒童患者的細菌性療法。這項專利已被授予給NuBiome公司，即一家位於加利福尼亞州的主打自身免疫疾病治療的公司。

還有幾篇涉及精神益生菌治療的專利正在接受審查。Symbiotix公司共同創辦人Sarkis Mazmanian已提交屬於這個領域的兩項專利申請：一項涉及使用細菌性益生菌治療焦慮症、自閉症和自閉症譜系障礙(autism spectrum disorder, ASD)，另一項涉及包括糞便移植在內的其他療法以便用來治療這些疾病。自閉症研究人員Sydney Finegold也已提交兩項專利申請，它們都涉及使用抗菌劑和益生菌來治療行為障礙。還有一項專利申請US 20140301995A1，涉及操縱腸道中的雙歧桿菌和梭狀芽胞桿菌來提高血清素水平。US20150152484A1請求保護ASD患者體內的普氏菌屬細菌、糞球菌屬細菌、普雷沃氏菌科細菌或韋榮球菌科細菌的特徵。2015年三月份申請的US 20150259728A1描述一種治療兒童類似焦慮的行為和壓力誘導的炎症的方法。這種治療方法使用一種不易消化的糖類物質促進腸道微生物群生長。

結語
腸-腦軸代表著微生物組研究的一個激動人心的前沿領域。儘管處於初始期，精神益生菌有望治療通常很難治療的情緒障礙和精神疾病。儘管這個領域當前的專利和商業化活動較為冷清，但是隨著這個領域的研究持續增加，這種活動將不斷增加。（生物谷 Bioon.com）

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