Blood:一種先天免疫性缺陷疾病被基因治療100%治癒

腺苷脫氨酶缺乏病是一種嚴重的免疫缺陷症，腺苷脫氨酶的缺乏可使T淋巴細胞因代謝產物的累積而死亡，從而導致嚴重的聯合性免疫缺陷症（SCID）。通常導致嬰兒出生幾個月後死亡。

腺苷脫氨酶（ADA）基因位於20q13-qter，編碼一條含363個胺基酸殘基的多肽鏈。ADA缺陷為常染色體隱性遺傳，測定紅細胞的ADA水平，在雜合子中ADA僅為正常的一半。哺乳動物細胞中ADA催化腺苷酸和脫氧腺苷酸的脫氨基作用，ADA 缺乏可導致細胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）以及S—腺苷同型半胱氨酸濃度的增加和ATP的耗盡。dATP對正在分裂的淋巴細胞有高度選擇性毒性，它通過抑制核糖核酸還原酶和轉甲基反應，阻滯DNA的合成。腺苷酸抑制S-腺苷同型半胱氨酸水解酶，而該酶與依賴S-腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有關。ADA在淋巴樣組織，特別是胸腺中濃度較高。 故ADA缺陷導致成熟T、B淋巴細胞的嚴重不足，引發SCID，ADA缺乏症約佔遺傳性SCID的20%，未治療的患者很少存活至孩童期，患者的症狀可能過注射ADA得到一定程度的緩解，通過移植相容的正常骨髓得到糾正。

該病是1990年第一個實施體細胞基因治療的人類遺傳缺陷性疾病。

經過長達13年的追蹤，目前結果出爐，令人吃驚的是。至今為止，18位患兒全部存活，隨訪2.3到13.4年（中位隨訪6.9年），患兒獲得100%生存。這些基因治療的細胞一直穩定存活在所有患者體內。在此期間，年人嚴重感染事件從1.17次下降到0.17次，患兒體內免疫得到良好的重建。試驗的註冊號為NCT00598481.

這是人類基因治療的創舉，意味著未來5000餘種單基因疾病都可能採用類似的治療策略而徹底治癒。

腺苷脫氨酶缺乏病，到底是什麼樣的疾病呢，可以從一個故事說起。

為了避免感染，大衛·維特（David Vetter）在一間塑料房間裡生活了12年。他生來缺乏免疫系統，1984年死於骨髓移植的併發症。

編者按：一項針對遺傳免疫疾病的基因療法完成了27年的探索旅程。這項治療在歐洲正待批准，它將成為首例能直接治癒一種致死性疾病的商用基因療法。

製藥巨頭葛蘭素史克（GSK）研發了這款叫做Strimvelis的基因藥物，用以治療重度聯合免疫缺陷症。這種罕見的疾病使新生兒幾乎完全喪失抗病毒、細菌、黴菌的能力。1976年美國的一部影片描述了這些嬰兒在保護性塑料罩內的短暫生命過程，因此這些患兒也被稱為「泡泡男孩」。

這種療法與以往的治療全然不同：它通過基因修復可百分百治癒。該療法已在18個患兒身上實施，最早一例是在15年前。病人全部都活了下來。「稱之為治癒我可能會猶豫，但沒有理由認為療效不能持續下去。」葛蘭素史克基因療法研發管理主任斯文·吉利（Sven Kili）這樣說。

這家英國製藥巨頭在2010年從義大利米蘭的聖拉斐爾特裡松基因療法研究院（San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy）獲得了該療法的許可，在那裡這項療法被研發並應用於兒童。

4月1日，歐洲顧問建議允許Strimvelis進入市場，如果葛蘭素史克能像預期那樣獲得正式授權，它可以向27個歐洲國家銷售這種藥物。葛蘭素史克計劃明年申請進入美國市場的許可。

葛蘭素史克是首個將治療遺傳病的基因療法推向市場的大型製藥公司。如果成功，這項治療預示著藥業的一個顛覆性的新階段：一次基因修復將替代終生藥物依賴。

「過上無須憂心的正常生活對人們來說是無比興奮的，」免疫缺陷基金會的創始人及主席瑪西婭·博伊爾（Marcia Boyle）說。她的兒子生來就患有一種免疫疾病，是人們已知的200種免疫缺陷之一。「我對基因療法有一點保留，因為我們長期以來就對它報以很大希望，可是欺騙大自然並不像人們想的那麼容易。」

目前幾百個基因療法正在研發之中，並且對於約5000種由單一基因錯誤導致的罕見疾病來說，很多療法預計將是百分百治癒。

缺少正確的腺苷脫氨酶基因的兒童生下來幾天內就可能患上危及生命的感染。目前對這種缺少腺甘脫氨酵素導致的重症聯合性免疫缺陷症（ADA-SCID）的療法是骨髓移植——這種治療本身就有致死可能，或者是終生依賴5000美元一瓶的替代酶。

Strimvelis使用了「修復替代」方案，具體做法是：醫生先從病人的骨髓中取出一部分幹細胞，將其與病毒浸泡在一起，使一份正確的腺苷脫氨酶基因樣本被轉移到幹細胞中。

米蘭實驗的最初領導者，史丹福大學兒科醫生及科學家 Maria-Grazia Roncarolo說，「我們所說的是體外基因療法——把細胞分離，在試管中修復，再把細胞放回體內。如果想要終生治癒，就要把基因放進幹細胞裡。」

一些公司試圖把基因直接注射到肌肉或者眼睛裡。但這種「修復替代」方案可能有更好的效果。明年，像諾華（Novartis）和朱諾治療（Juno Therapeutics）這樣的製藥公司，可能就會為治癒某種白血病的基因細胞聯合療法申請審批。

總體來說對基因療法的投資在激增。再生醫學聯盟說2015年全球的公共和私人公司籌募了一百億美元，有約70項療法在進行後期測試。

葛蘭素史克從沒賣過如此不同的產品。而且因為該病症是地球上最罕見的疾病之一，Strimvelis也不會風靡一時。葛蘭素史克預計此病每年歐洲只有14例，美國12例。

這家英國公司的目標不是收益，而是精通基因治療技術，包括如何製造病毒。「如果我們首先製造出改變人們生活的產品，我們就能把它發展為能影響更多人的東西，」吉利說，「我們相信基因療法是未來很重要的增長領域，我們不想激進或者偷工減料。」

免疫缺陷和基因療法的關聯不是什麼新鮮事兒。早在1990年就有了第一次對重症聯合性免疫缺陷症患者的治療。

到了2000年，倫敦和法國的研究團隊已經治癒了一些患有X染色體重症聯合性免疫缺陷症（「泡泡男孩」）的兒童。但是一些患兒由於基因嵌入了錯誤位置而患上白血病。

出於安全考慮，美國藥監局迅速撤銷了27項相關申請。「那是一個重大的退步。」Roncarolo說，那可能比1999年基因療法的自願者傑西·基辛格（Jesse Gelsinger）之死更為嚴重。

聖拉斐爾特裡松基因療法研究院也在2002年《科學》上發布了自己的重症聯合性免疫缺陷症治療結果。他們也治癒了患者，並且由於治療方案不同，沒有產生癌症的危險。

葛蘭素史克表示，他們也在推進這個義大利團隊研發的，另外幾種治療罕見疾病的基因療法的商業化，包括易染性腦白質病變（Metachromatic leukodystrophy），一種罕見但迅速致死的先天缺陷，和β-地中海貧血症（beta-thalassemia）。吉利說他們的主張是從極罕見病症跳到不十分罕見的病症上，比如地中海貧血，血友病和鐮狀細胞病。但他不認為這項技術能很快用於治療像關節炎或者心臟病這種普通疾病。這些病症成因複雜，並不是由一個基因缺陷引起的。

實際上，最近幾年，國際上在基因治療方面發展迅速，尤其是β-地中海貧血症等採用基因治療，取得了長足進展。如在先天性黑蒙症（NEJM：基因治療對利伯氏先天性黑蒙症長期效果）、血友病（NEJM：嚴重血友病的基因療法）（NEJM：基因治療成功用於B型血友病）、LPLD（uniQue公布基因療法Glybera 6年隨訪積極數據）、腎上腺腦白質營養不良症（ALD）（美國基因與細胞治療學會年會：基因療法遏制罕見腦病），腎上腺腦白質失養症（X-linked adrenoleukodystrophy）（慢病毒載體基因治療罕見遺傳性疾病取得初步成功），先天性失明（NEJM：基因治療讓先天性失明患者重見光明，且長期有效）等等疾病，這些結果都是令人興奮的。

相信，隨著研究深入，以及技術的進步，尤其是新型基因編輯技術出現，給基因治療插上新的翅膀！(生物谷Bioon.com)

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2016（第三屆）基因編輯研討會

會議時間：2016.06.25-2016.06.26     會議地點：上海

會議詳情： http://www.bioon.com/z/2016geneediting/