衰老與一系列組織功能障礙引起的疾病發病率增加密切相關【1,2】。在自然衰老過程中機體內出現的促炎症反應狀態慢性進行性升高的現象，被稱為 「炎性衰老」 ，是導致年齡相關的免疫失衡的常見原因【3】。自然衰老過程中免疫學變化通常表現為多種免疫細胞組成的改變和免疫功能下降。最近的研究表明，相比於年輕群體，老年群體中新型冠狀肺炎（COVID-19）的發病率、危重症發生率以及死亡率顯著增加【4,5】。然而目前人們對血液免疫細胞與年齡相關的變化尚缺乏對全面系統的認識。而且，衰老引起的免疫系統失調如何使得COVID-19發病率和死亡率升高的發生機制尚不清楚。
2020年8月11日，中山大學中山眼科中心蘇文如研究組、中國科學院動物研究所劉光慧研究組、第二軍醫大學國家肝癌中心王紅陽研究組和中國科學院動物研究所曲靜研究組合作在Protein & Cell雜誌上發表題為A human circulating immune cell landscape in aging and COVID-19的論文。該研究通過對年輕、年老健康人群以及COVID-19患者外周血單個核細胞進行單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）、流式質譜（CyTOF）分析以及單細胞染色質開放可及性染色質測序（scATAC-seq），首次建立人類衰老相關的外周血免疫細胞的高通量單細胞多組學圖譜，並系統闡述了衰老相關血液中免疫細胞的表型、轉錄水平與染色質可及性水平的變化，揭示了老年群體COVID-19發病率升高以及預後更差的免疫細胞狀態變化機制，為理解COVID-19患者老年群體的危重症發生機制及發展新冠肺炎的新型治療手段提供重要思路。
研究結合了scRNA-seq，CyTOF和scATAC-seq，比較了年輕和老年健康受試者以及COVID-19患者的外周血中免疫細胞的表型、轉錄水平和染色質可及性水平的變化。研究者發現，隨著年齡的增長，血液免疫細胞圖譜發生了改變，其特徵是T細胞從幼稚和記憶細胞向效應性、細胞毒性、耗竭性和調節性細胞轉化，晚期NK細胞、炎性單核細胞以及年齡相關的B細胞（ABC）增加。研究人員進一步繪製了衰老過程中細胞譜系之間，以及亞群之間轉錄水平和染色質可及性的變化。此外，研究還揭示了與年齡相關的樹突狀細胞的免疫學特徵，其表現為高表達IFN刺激基因，而抗原呈遞能力降低。進一步通過單細胞TCR和BCR分析發現，隨著年齡增加，效應性T細胞、細胞毒性T細胞、耗竭性T細胞亞群以及ABC亞群表現為多樣性降低和克隆性增加。
此外結合COVID-19患者樣品，研究發現衰老導致新冠病毒相關受體分子表達顯著升高，如BSG(編碼CD147蛋白)、DPP4(編碼CD26蛋白)、ITGB1、NFATC1、PPIB以及ANPEP【6,7】，自然衰老過程中易感基因的升高有可能是老年群體新冠病毒感染率增加的重要原因之一。免疫系統失調，例如「淋巴細胞減少症」和「炎性風暴」，與COVID-19嚴重程度密切相關。研究發現衰老使得T細胞比例（尤其是幼稚亞群）顯著下降，而單核細胞比例和上調炎症基因表達升高。這可能誘導老年患者的發生「淋巴細胞減少症」和「炎性風暴」的閾值下降，從而導致老年COVID-19危重症發生率以及死亡率顯著增加。總之，老年群體免疫系統失調可能是造成老年COVID-19發病率和死亡率高居不下的重要節點之一。
該研究首次在單細胞層面展現了衰老和COVID-19的血液免疫學特徵。這一研究成果不僅拓展了人們對衰老免疫學基礎的認識，也加深了人們對COVID-19患者老年群體發病率和死亡率增加機制的理解，同時為衰老和COVID-19的轉化醫學研究開拓了思路。
據悉，中山大學中山眼科中心蘇文如教授、中國科學院動物研究所劉光慧研究員、第二軍醫大學國家肝癌科學中心王紅陽院士和中國科學院動物研究所曲靜研究員為共同通訊作者。中山大學中山眼科中心鄭穎豐教授、碩士研究生劉秀興，武漢市漢口醫院樂文卿主任，中山大學中山眼科中心碩士研究生謝利輝，博士研究生李賀，第二軍醫大學國家肝癌科學中心文文副研究員，中國科學院動物研究所王思副研究員為共同第一作者。研究得到中山大學中山眼科中心肖傳樂教授、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員、中國科學院動物研究所宋默識研究員、北京大學韓敬東教授的合作和協助。
原文連結:
https://link.springer.com/article/10.1007/s13238-020-00762-2
參考文獻：
1. Alpert A, Pickman Y, Leipold M, Rosenberg-Hasson Y, Ji X, Gaujoux R, Rabani H, Starosvetsky E, Kveler K, Schaffert S et al (2019) A clinically meaningful metric of immune age derived from high-dimensional longitudinal monitoring.Nat Med25:487-495.
2. Watson N, Ding B, Zhu X, Frisina RD (2017) Chronic inflammation - inflammaging - in the ageing cochlea: A novel target for future presbycusis therapy.Ageing Res Rev40:142-148.
3. Franceschi C, Garagnani P, Parini P, Giuliani C, Santoro A (2018) Inflammaging: a new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases.Nat Rev Endocrinol14:576-590.
4. Onder G, Rezza G, Brusaferro S (2020) Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy.JAMA.
5. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, Winskill P, Whittaker C, Imai N, Cuomo-Dannenburg G, Thompson H, Walker P, Fu H et al (2020) Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis.Lancet InfectDis20:669-677.
6. Qi F, Qian S, Zhang S, Zhang Z (2020) Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses.Biochem Biophys Res Commun526:135-140.
7. Radzikowska U, Ding M, Tan G, Zhakparov D, Peng Y, Wawrzyniak P, Wang M, Li S, Morita H, Altunbulakli C et al (2020) Distribution of ACE2, CD147, CD26 and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and COVID-19 risk factors.Allergy.
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