2020年9月15日，上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌課題組在國際著名期刊Journal of Immunology 在線發表了題為「Cutting Edge:Inhibition of Glycogen Synthase Kinase 3 Activity Induces the Generation andEnhanced Suppressive Function of Human IL-10+ FOXP3+–InducedRegulatory T Cells」的研究論文。該研究發現抑制GSK3的活性可以顯著增強 iTreg 細胞的免疫抑制活性，抑制促炎性iTreg細胞的形成，促進IL-10在iTreg細胞內的表達。
調節性T（Treg）細胞是體內發揮免疫抑制活性的主要細胞亞群，對於機體免疫穩態的維持非常重要。Treg細胞初步激活後經歷複雜的活化過程，最終分化成為執行免疫抑制功能的效應性Treg細胞。通常Treg細胞可以通過分泌免疫抑制性細胞因子，擾亂靶細胞代謝，抑制抗原遞呈等多種不同的工作機制來行使其免疫抑制功能。TGF-β、IL-10和IL-35被認為是Treg細胞發揮免疫抑制功能必需的細胞因子。IL-10作為重要的免疫調節分子，在Treg細胞研究領域備受關注。由於IL-10的表達水平較低且難以用流式檢測，早期大部分關於IL-10的研究都使用報告基因小鼠作為研究工具。目前，IL-10在小鼠Treg細胞中的產生機制較為清楚，但是有關人Treg細胞中IL-10生成調控仍有待研究。本項研究深入探索了人Treg細胞內IL-10的生成調控機制。
圖1抑制GSK3活性促進人 IL-10+ FOXP3+Treg細胞生成
研究發現，在人iTreg細胞內抑制GSK3的活性可以顯著增強iTreg細胞的免疫抑制功能。抑制GSK3可以促進免疫抑制性Treg細胞的生成，抑制促炎性Treg細胞的形成。進一步分析發現，正常情況下，人iTreg產生很低水平的IL-10，抑制GSK3可以顯著上調Treg細胞內IL-10的表達，促進IL-10+ FOXP3+iTreg細胞的生成（圖1）。利用最新的細胞分選技術，研究團隊將產生IL-10的Treg細胞分選出來，對IL-10+ FOXP3+Treg細胞的轉錄組學和功能標誌物進行了分析，並在體外和體內證明IL-10+ FOXP3+Treg細胞具有更強的免疫抑制功能。
圖2 抑制GSK3活性影響IL-10基因組區域組蛋白的修飾
此項工作揭示了GSK3對於人 iTreg細胞內IL-10產生的調控機制，為體外獲得大量免疫抑制性的IL-10+Treg細胞提供了理論依據，為Treg細胞相關的臨床應用提供了新的策略和方案。
該項研究受到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、上海交通大學與香港中文大學合作研究計劃和中央高校基礎研究經費的資助。該研究還得到上海市免疫學研究所公共平臺，上海交通大學醫學院基礎醫學院公共技術平臺和上海交通大學醫學院動科部的支持。文章第一作者為上海交通大學BIO-X研究院-上海市免疫學研究所聯合培養博士生成浩。通訊作者為上海交通大學BIO-X研究院吳際教授，長徵醫院臧遠盛教授和上海交通大學醫學院上海市免疫學研究所李斌教授。同時該研究還獲得了上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院王正廷醫生，復旦大學附屬華山醫院呂玲教授，復旦大學附屬婦產科醫院杜美蓉教授和上海交通大學附屬第六人民醫院戴生明教授的大力支持。
李斌研究員，餘㵑學者、上海交大特聘教授、國家基金委免疫學傑青、上海市領軍人才、上海市優秀學科帶頭人，上海市免疫學研究所科研副所長和課題組長；中國細胞生物學學會科學普及工作委員會主任委員和免疫細胞生物學分會副會長、歐美同學會上海生物醫藥分會副會長；Science Bulletin副主編 (2018)、European Journal of Immunology 執行委員會成員（2020）、Cellular & MolecularImmunology編委 (2018)、 Scientific Reports 編委 (2018)。
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