Cell:科學家揭示分子伴侶催化蛋白質正確摺疊的分子機制

2014年5月11日 訊 /生物谷BIOON/ --蛋白質是細胞維持正常生存及進行許多生化過程的主角，其對於很多細胞活動，比如細胞代謝、信號傳輸都具有關鍵的作用；然而在蛋白質完成其多種任務之前，其像鏈狀一樣的分子會採取一種三維成像的構象模式，這個過程叫做蛋白質摺疊，是一種重要的生物學過程。實際上蛋白質在進行不恰當的摺疊過程中，其就不會在履行正常的職責了，或者說是其會聚集在一起形成無用的聚集體，隨後則將引發一系列疾病，比如阿爾茲海默氏症等，因此為了避免蛋白質發生這樣的不恰當摺疊，就需要有蛋白質分子伴侶的幫助，其可以幫助蛋白質以使得蛋白質順利完成摺疊成為有用的蛋白質。

細菌中的分子伴侶GroEL和GroES就是一個很典型的例子，其二者可以形成一種籠狀結構，在籠狀結構中分子伴侶可以包入其中，並不是這得蛋白質而是指導蛋白質進行正確摺疊，然而其具體指導蛋白質正確摺疊的分子機制尚不清楚，於是來自普朗克生物化學研究所的研究人員對這一機制在本文中進行了解析，相關研究成果刊登於國際雜誌Cell上。

研究者Florian Georgescauld教授表示，我們的研究結果闡明，分子伴侶不僅可以抑制蛋白質聚集，而且可以明顯加速蛋白質進行摺疊，令我們意外的是分子伴侶可以通過改變蛋白質的摺疊機制來完成指導蛋白質摺疊的過程。研究者認為，蛋白質摺疊過程中的分裂反應看似可以阻斷分裂過程，實則會引發更快速的摺疊反應，因此蛋白質的摺疊過程是在數秒鐘內完成的，而並不是在數分鐘內完成的。

本文研究首次揭示了分子伴侶不僅可以通過抑制蛋白質聚集，而且可以作為一種活性的摺疊「籠」來催化蛋白質的摺疊過程，對於科學家們理解蛋白質摺疊的分子機制帶來了巨大幫助；實際上蛋白質摺疊的速度遠比其產生的速度要快，因此細胞自身往往就會避免不合適的蛋白質摺疊以及一些災難性的後果。（生物谷Bioon.com）

GroEL/ES Chaperonin Modulates the Mechanism and Accelerates the Rate of TIM-Barrel Domain Folding

Florian Georgescauld4, Kristina Popova4, Amit J. Gupta4, Andreas Bracher, John R. Engen5, Manajit Hayer-Hartl5, F. Ulrich Hartl5

The GroEL/ES chaperonin system functions as a protein folding cage. Many obligate substrates of GroEL share the (βα)8 TIM-barrel fold, but how the chaperonin promotes folding of these proteins is not known. Here, we analyzed the folding of DapA at peptide resolution using hydrogen/deuterium exchange and mass spectrometry. During spontaneous folding, all elements of the DapA TIM barrel acquire structure simultaneously in a process associated with a long search time. In contrast, GroEL/ES accelerates folding more than 30-fold by catalyzing segmental structure formation in the TIM barrel. Segmental structure formation is also observed during the fast spontaneous folding of a structural homolog of DapA from a bacterium that lacks GroEL/ES. Thus, chaperonin independence correlates with folding properties otherwise enforced by protein confinement in the GroEL/ES cage. We suggest that folding catalysis by GroEL/ES is required by a set of proteins to reach native state at a biologically relevant timescale, avoiding aggregation or degradation.