Mol Cell:揭示細胞收集並丟棄損傷蛋白質的分子機制

2020-11-22 生物谷

2020年11月16日 訊 /生物谷BIOON/ --日前，一篇發表在國際雜誌Molecular Cell上的研究報告中，來自麻薩諸塞大學阿默斯特分校等機構的科學家們通過研究揭示了UCH37酶類調節細胞廢物處理系統的分子機制；相關研究結果或有望幫助科學家們尋找新方法和工具來理解該酶類的特性及作用方式。研究者表示，一種稱之為蛋白酶體的大型蛋白酶主要負責降解細胞中絕大多數蛋白質，其可能是由多達40種蛋白質組成，早在20多年前研究人員就知道，酶類UCH37是一種與蛋白酶體相關的調節性酶類，但並沒有人知道其具體的工作原理是什麼？

圖片來源：CC0 Public Domain

事實證明，整個過程的關鍵在於一種稱之為泛素的小型蛋白質的複雜修飾過程，除了能夠修飾其它蛋白質外，泛素還能進行自我修飾從而形成更廣泛的鏈，而其中一部分鏈擁有更為廣泛的分支，而研究者發現，酶類UCH37就能從鏈上移除分支點，並允許降解過程繼續進行；研究者Eric Strieter表示，相關研究結果或有望幫助開發新型癌症療法，因為癌細胞需要蛋白酶體進行生長和增殖，從本質上來講，許多癌細胞都對蛋白酶體的功能比較上癮，細胞產生蛋白質的速度如此之外以至於其會產生一些錯誤，如果這些錯誤沒有被及時清除的話，細胞就不能正常發揮功能，由於UCH37能幫助清除蛋白質，因此其或有望作為一種有用的治療性靶點被添加到目前已經在臨床中成功應用的蛋白酶體抑制劑中。

研究者表示，他們必須想出一種方法來產生多種泛素鏈，從而來代表細胞中的潛在多樣性，而利用這種新的泛素鏈文庫就能幫助研究者在一種受控的環境下查詢UCH37的活性，而且這一系列實驗也提供了第一個線索來暗示這種酶類或許正在做一些非常獨特的事情。研究者開發的另一種新方法能利用質譜法來描述複雜混合物中泛素鏈的結構特性，這或許就讓研究人員看到，他們利用基質文庫所發現的活性或許在更不均勻的混合物中也存在；最終，研究人員利用CRISPR基因編輯工具從細胞中移除了UCH37，並在體外和細胞中測定了UCH37對蛋白酶體所介導的細胞降解過程所產生的影響。

研究者表示，事實證明，UCH37或許並沒有像預期那樣發揮作用，也沒有阻止降解過程，而是會從泛素鏈上移除支點從而幫助降解蛋白質，我們可能會認為，通過移除降解的信號，降解過程就會受到損傷，但事實或許並非如此；後期，研究人員希望通過更為深入的研究來探索細胞的降解過程，並詳細闡明UCH37設法調節細胞功能的分子機理。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Kirandeep K.Deol，Sean O.Crowe，Jiale Du, et al, Proteasome-Bound UCH37/UCHL5 Debranches Ubiquitin Chains to Promote Degradation, Molecular Cell (2020). DOI: 10.1016/j.molcel.2020.10.017

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