Cell丨中心粒如何獨立於細胞周期進行複製

2021-01-12 BioArt

撰文 | Victoria

責編 | 兮


Albert Claude的劃時代的論文對「細胞僅僅是一袋酶」的觀點提出了挑戰，這種觀點認為這袋酶在細胞質中自由生長，沒有任何主動調節【1】。現在我們慢慢明白，細胞質中有許多細胞器，它們緊密關聯。但是目前，調節這些細胞器數量和大小的機制仍屬未知【2】，此時的難點在於確定哪個參數（例如表面積、體積、某種限制組分的數量）來監測它們的變化？定義它們的大小？


細胞器生物發生的準確時間和執行對細胞生理學至關重要。中心粒是高度結構化的細胞器，它們的結構和嚴格控制的複製模式使它們成為研究細胞器生物發生的絕佳模型【2】。大多數細胞與生俱來一對中心粒，在S期精確複製一次，最終生長到一致的大小。


中心粒的生物合成主要受Polo樣激酶4（Plk4）的調控。Plk4首先被募集在圍繞母中心粒的環上，分解該環後確定子中心粒的裝配位置。作者前期的研究確定了Plk4的定位，並發現了子中心粒生長速率和時期之間的反比關係【3】，找到了Plk4影響中心粒生長速度的可能機理。然而，目前還不清楚Plk4對中心粒生長期的影響，也不清楚Plk4在中心粒的定位中發揮什麼功能、有什麼意義。


近日，牛津大學Mustafa G. Aydogan, Michael A. Boemo以及Jordan W. Raff團隊在Cell雜誌上發表題為An Autonomous Oscillation Times and Executes Centriole Biogenesis的研究論文，這項研究發現反饋驅動的Plk4激酶水平動態變化通常由細胞周期動態變化所帶動，但能夠自主觸發中心粒的生物發生，以確保子中心粒在正確的時間以正確的大小生長，作者的數學模型還表明，Plk4的動態變化由一個時滯負反饋迴路產生，在該迴路中，Plk4通過多輪磷酸化使其與中心粒受體的相互作用失活（圖1）。這些結果解釋了為什麼中心粒可以獨立於細胞周期進程進行複製的潛在原因。


圖1. 總結圖


為了探索Plk4對中心粒的周期性募集規律，作者研究了果蠅模型，發現了一條有趣的變化，即Plk4的動態變化似乎自帶適應性的特徵，其水平在子中心不斷增長的基礎上動態變化。然而這種動態變化是否具有重要的意義？作者做了進一步探索，發現中心粒生長的時間的確是由Plk4的動態變化所決定的。


受生物學中的動態變化通常是由時滯反饋電路產生的啟發，作者建立了Plk4動態變化的STAR Methods數學模型（圖2）。在有絲分裂過程中，母中心粒表面的Asl受體與Plk4高親和力結合，之後Plk4被激活，它開始在多個位點自磷酸化，經過幾輪磷酸化後，Asl轉變為對Plk4親和力較低的狀態，因此磷酸化的Plk4被釋放並可能被降解。此時，這些Asl受體失活，不能再結合Plk4促進中心粒生長。之後作者通過實驗對數學模型進行了驗證，證明了Plk4動態變化可以適應Plk4水平的變化，以保持恆定的中心粒大小。


圖2. Plk4動態變化模型


其實，人們很早就知道即使在細胞周期進程阻滯時，中心粒仍然可以在許多系統中進行複製，因此作者提出疑問，是否可能因為Plk4的動態變化以驅動中心粒的生成？之後的結論是，Plk4動態變化是可以獨立於Cdk/Cyclin細胞周期動態變化而執行中心粒複製的。細胞周期的動態變化充當著「相位鎖定器」（phase-locker）的角色，鎖定Plk4的動態變化以協調中心粒的複製及其他細胞周期事件。之後，作者還在小鼠肝細胞中檢測到了Plk4的動態變化，發現它還受到晝夜節律的影響。這些觀察結果提示，還有許多其他蛋白質或者許多不同的生物過程，它們的動態變化能力在很大程度上被低估了。


迄今為止，人們仍然對確定細胞中用於調節細胞器生成的生理學和分子機制抱有十分的興趣。這項研究提出了一個新觀點：細胞器特有的動態變化可以計時和執行細胞器的生成。作者認為，Plk4中心粒動態變化可能是描述細胞器生成調控的一般機制中的一個範例，即細胞器生物發生所必需的關鍵調控因子的水平以及活性的動態變化可以精確地記錄生長的起始和持續時間，確保細胞器在合適的時間生長到合適的大小。此外，細胞周期動態變化和生物鐘可以充當「相位鎖定器」，確保不同的生物過程以和諧的方式協調發生。


https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.018


製版人：十一

 

1. Claude, A. (1943). The constitution of protoplasm. Science 97, 451–456.

2. Marshall, W.F. (2016). Cell Geometry: How Cells Count and Measure Size. Annu. Rev. Biophys. 45, 49–64.

3. Aydogan et al. (2018). A homeostatic clock sets daughter centriole size in flies. J. Cell Biol. 217, 1233–1248.

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