科學家通過注射基因治好了小鼠的遺傳性耳聾?或許有天我們也可以...
2020-11-29 前瞻網科學家通過注射基因治好了小鼠的遺傳性耳聾？或許有天我們也可以告別人工耳蝸
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來自法國的巴斯德研究所、法國科學研究中心等機構的科學家與邁阿密大學、哥倫比亞大學和舊金山大學合作，設法恢復患有DFNB9耳聾的成年小鼠的聽力。DFNB9聽力障礙是先天性遺傳耳聾的常見形式。由於缺乏編碼耳畸蛋白的基因，患有DFNB9耳聾的人通常是重度耳聾。耳畸蛋白在聽覺感覺細胞突觸傳遞聲音信息時必不可少。通過給患有DFNB9耳聾的成年小鼠注射缺乏的這種基因，科學家們成功地將小鼠的聽覺突觸功能和聽覺閾值恢復到接近正常的水平。這些發現發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上，為未來對DFNB9患者進行基因治療試驗開闢了新途徑。
超過一半的非症候群型耳聾(一種遺傳性耳聾)病例的成因中，基因問題都佔一部分，而且其中大多數(約80%)是由常染色體隱性耳聾(DFNB)引起的。目前人工耳蝸是這些患者恢復聽力的唯一選擇。
病毒轉移是基因拼接的一種，它使用病毒作為所需基因序列的載體。腺相關病毒(Adeno-associated virus, AAVs)是治療人類疾病最有前景的基因轉移載體之一。基於腺相關病毒的基因治療耳聾是一種很有前景的治療方法，但其應用受到潛在治療窗狹窄的限制。對人類來說，內耳的發育在子宮內完成，大約20周的妊娠期後就能聽到聲音。此外，一般是在新生兒期進行遺傳型先天性耳聾的診斷。因此，動物模型中的基因治療方法必須考慮到這一點，當聽覺系統已經形成時，基因治療效果必須在基因注射後得到證明。換句話說，治療必須能治好現有的耳聾狀況。Saaid Safieddine是法國國家科學研究中心(CNRS)聽力遺傳學和生理學研究所的一名研究人員，他領導了這個研究小組，也是該項目的協調人。他們使用的是患有DFNB9耳聾的小鼠模型。
DFNB9耳聾是由編碼耳畸蛋白的基因發生突變引起的。耳畸蛋白在內毛細胞突觸傳遞聲音信息方面發揮重要作用。儘管檢測不到小鼠有感覺上皮缺陷，但是由於這些突觸在聲音刺激下不能釋放神經遞質，所以缺乏耳畸蛋白的突變小鼠是重度耳聾。因此，當小鼠的DFNB9耳聾處於晚期時，它是檢測病毒基因治療效果的合適模型。然而，由於腺相關病毒的DNA包裝能力有限(DNA包裝常指對病毒的核酸核心用蛋白質外殼進行包裹形成成熟的病毒顆粒的過程)，只能包裝約4.7 個千鹼基對，對於編碼區域(cDNA)超過5個千鹼基對的基因，這一技術將很難施行。而耳畸蛋白的基因編碼區域為6個千鹼基對。不過科學家們通過採用一種被稱為腺相關病毒雙策略的方法克服了這一限制，因為這一方法使用了兩個不同的重組質粒，一個包含5'端，另一個包含耳畸蛋白cDNA的3'端。
一次將兩個重組質粒注射於成年突變小鼠耳蝸內，通過重組DNA5』端和3』端的片段，來重建耳畸蛋白編碼區，實現長久恢復耳畸蛋白在內毛細胞的表達，進而恢復聽力。
因此，科學家們利用兩種載體初步驗證了cDNA片段在耳蝸內病毒轉移的概念，表明該方法可用於產生耳畸蛋白，並可持久糾正小鼠的嚴重耳聾。
科學家的研究結果表明，DFNB9先天性耳聾患者局部基因轉移的治療窗可能比想像的要寬，同時也為將這些發現擴展到治療其他類型的耳聾方面帶來了希望。
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