神經內分泌瘤領域:中國科研選登

「蘋果教主」賈伯斯因神經內分泌腫瘤逝世，使得這一疾病走入人們的視線，臨床上，神經內分泌瘤分布部位廣泛，發病症狀不一，且近些年有逐漸增高的趨勢，值得引起患者和醫生的關注。近些年，中國專家在神經內分泌瘤領域取得了不少成績，本文對相關進展做一梳理和介紹。

1、特瑞普利單抗（Toripalimab）在復發或轉移性神經內分泌腫瘤患者中的有效性、安全性和生物標記物：多中心Ib期試驗

本研究由北京大學腫瘤醫院沈琳教授牽頭，是首個關於特瑞普利單抗用於標準治療失敗的神經內分泌腫瘤的中國人群研究數據。

目的

復發性或轉移性神經內分泌腫瘤（NEN）的患者預後較差，治療選擇很少。特瑞普利單抗（Toripalimab）是一種特異性針對人PD-1受體的人源化IgG4抗體，於2018年首次獲準在中國用於轉移性黑色素瘤的二線治療。

方法

本項多中心Ib期研究納入一線治療失敗後的神經內分泌瘤（Ki-67≥10％）患者入組，接受每兩周一次的3 mg / kg特瑞普利單抗治療。主要目標是客觀反應率（ORR）和安全性。PD-L1表達和全外顯子測序在腫瘤活檢上進行。次要目標包括反應持續時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期和總體生存期。

結果

2017年4月至2018年12月的40例患者中，觀察到8例部分緩解、6例穩定，ORR為20％，DCR為35％。中位DOR為15.2個月。PD-L1表達（≥10％）或高腫瘤突變負擔（TMB）的患者ORR優於PD-L1

結論

特瑞普利單抗具有治療復發性或轉移性NENs的抗腫瘤活性和安全性。PD-L1表達陽性、TMB-H（前10％）和/或微衛星不穩定（MSI-H）的患者可能會優先從治療中受益。ARID1A的基因組突變和高基因組重排可能與臨床獲益相關。

二、改良胰腺神經內分泌腫瘤臨床分期

2017 年美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO-GI）上，中國抗癌協會胰腺癌專業委員會神經內分泌腫瘤學組（CSNET）的改良胰腺神經內分泌腫瘤臨床分期研究論文入選「Best of JCO」和「JCO’s Most-Accessed Articles」，成為 2016 年度入選的唯一一項胰腺腫瘤相關研究。研究論文由復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬教授團隊撰寫發布。

目的

歐洲神經內分泌腫瘤學會（ENETS）和美國癌症聯合委員會（AJCC）分期分類是管理胰腺神經內分泌腫瘤的兩種廣泛使用的系統。但是，沒有公認的系統。

方法

通過分析SEER註冊中心（N = 2,529例患者）和多中心系列（N = 1,143例患者），以評估ENETS和AJCC分期分類的應用。基於對現有分類系統的分析，提出了一種改進的系統。然後對修改後的系統進行驗證。

結果

無論是SEER系列（2.2％）還是多中心系列（2.1％），AJCC III期疾病患者的比例都非常低。對於ENETS分期系統，I期疾病患者的預後與IIA期患者相似，IIIB期患者的死亡風險比IIIA期患者低。我們通過保留ENETS T，N和M定義並採用AJCC階段定義來修改ENETS階段分類。在SEER系列（8.9％vs 2.2％）和多中心系列（11.6％v 2.1％）中，使用改良的ENETS（mENETS）系統的III期疾病患者的比例均高於AJCC系統。另外，III期疾病患者的死亡危險比高於IIB期患者。此外，在mENETS分期分類中觀察到統計學意義和比例分布。

結論

與AJCC或ENETS系統相比，mENETS分期分類更適合於胰腺神經內分泌腫瘤，可在臨床實踐中採用。

3、舒尼替尼在分化良好的胰腺神經內分泌腫瘤患者中的療效和安全性

本由解放軍總醫院第五醫學中心（原解放軍307醫院）徐建明教授主導。

背景

在一項III期研究中，舒尼替尼使胰腺神經內分泌腫瘤（panNETs）患者的無進展生存期（PFS）與安慰劑相比顯著增加。這項研究旨在提供上市後III期數據。

方法

在這項正在進行的、開放標籤的IV期試驗（NCT01525550）中，患有侵襲性、晚期不可切除/轉移性、分化良好的panNET患者接受每日1次舒尼替尼37.5 mg持續治療。入選標準與III期研究相似。主要終點是根據實體瘤v1.0（RECIST）中的反應評估標準，由研究者評估的PFS。其他終點包括根據Choi標準的PFS、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）和不良事件（AE）。

結果

61位未經治療的患者和45位先前接受過治療的患者接受舒尼替尼治療。到2016年3月19日，有82名（77％）患者因疾病進展而停止治療。中位治療時間為11.7個月。由研究者評估的未治療患者和先前接受治療的患者，每個RECIST的中位PFS（95％置信區間[CI]）為13.2個月（10.9-16.7）：13.2（7.4-16.8）和13.0（9.2-20.4）。每位RECIST的ORR（95％CI）佔總人口的24.5％（16.7–33.8）：初治患者為21.3％（11.9–33.7），先前接受治療的患者為28.9％（16.4–44.3）。總生存率中位值雖然尚未成熟，為37.8個月（95％CI，33.0-無法估計）。最常見的與治療相關的AE是中性粒細胞減少症（53.8％）、腹瀉（46.2％）和白細胞減少症（43.4％）。

結論

這項IV期臨床試驗證實舒尼替尼是晚期/轉移性、分化良好、無法切除的panNET患者的一種有效且安全的治療選擇，並支持III期研究的結果。不良事件與舒尼替尼的已知安全性一致。

4、非轉移性低分化大腸神經內分泌癌患者的輔助化療與切除後的觀察

中國醫學科學院腫瘤醫院蔡建強教授、趙宏教授團隊與美國杜克大學醫院合作，利用來自美國國家癌症資料庫（NCDB）的數據，發現輔助化療能使患者顯著生存獲益，為當前的治療指南提供了更有力的證據支持。該研究發表於《外科學年鑑》（Annals of Surgery）。

目的

本研究的目的是確定輔助化療（AC）是否可為非轉移性低分化大腸神經內分泌癌（CRNEC）切除術後的患者提供生存益處。

背景

幾乎沒有證據支持AC的使用與CRNEC患者改善的總生存（OS）之間的關聯。

方法

從國家癌症資料庫中提取出（2004-2014年）接受切除手術的非轉移性CRNEC患者數據。使用處理加權逆概率（IPTW）方法來減少選擇偏差。使用IPTW調整的Kaplan-Meier曲線和Cox比例風險模型比較不同治療組患者的OS。

結果

2004年至2014年間，共有806名患者被診斷符合研究入組標準。其中，有394名患者（48.9％）接受了AC。IPTW調整後的Kaplan-Meier曲線顯示，AC的中位OS明顯比觀察的更長[57.4個月（四分位間距，IQR，14.8-153.8）vs. 38.2個月（IQR，10.4-125.4）；P = 0.007]。在IPTW調整的Cox比例風險回歸分析中，AC與顯著的OS獲益相關[風險比（HR）= 0.73，95％置信區間（CI）0.64-0.84；P

結論

非轉移性CRNEC患者可從AC獲得生存獲益。這些發現支持當前的指南，建議在結腸和直腸低分化神經內分泌癌患者中使用AC。需要努力進行教育並遵守NEC的國家準則。

參考文獻

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[4]AdjuvantChemotherapy Versus Observation Following Resection for Patients WithNonmetastatic Poorly Differentiated Colorectal Neuroendocrine Carcinomas