在生物化學領域,核糖體被親切地稱做蛋白質合成的加工廠,更有科學家將其稱為「蛋白質機器」。雖然人們早已獲悉它的功能是生產蛋白質,但其生產過程如何,卻一直難以破解。
10月7日,瑞典皇家科學院諾貝爾獎委員會宣布,將2009年度諾貝爾化學獎授予美國科學家文卡特拉曼·拉馬克裡希南、託馬斯·施泰茨和以色列女科學家阿達·約納特,他們分別採用X射線晶體學方法,繪製出核糖體的三維模型,不僅讓我們知曉了核糖體的「外貌」,而且在原子層面揭示了核糖體功能的機理。
跨越時空的合作
不難發現,此次獲得諾貝爾化學獎的3位科學家是在不同地點、不同時間所作的研究且取得了成果。雖然3位科學家獨立工作,有時甚至是競爭狀態,但他們都用X光晶體學展示了核糖體的結構以及它們是怎樣在原子水平上發揮作用的。
諾貝爾獎評審委員會認為,他們在不同時期所獲不同發現彼此啟發、互相補充,堪稱「非傳統意義上的合作」。
20世紀80年代,約納特率先對核糖體展開深入研究,被稱為「孤獨的旅行者」。1987年的一次學術研討會上,約納特提出了通過對細菌核糖體及其他相關有機體實施冷凍並通過X射線對其造影成像以研究其結構的想法。在當時的情況下,約納特的想法可以說是勇氣十足,也被人形容為瘋狂至極,因為它大大超越了當時條件所允許的範圍。
但約納特堅持了下來。作為核糖體研究領域的先行者,她在20多年的科研生涯中一直致力於研究核糖體蛋白質合成機制及相關抗生素作用模式的課題,並藉助一種被稱為「X射線晶體成像」的技術,發現了不同抗生素與細菌核糖體結合的20多種不同模式。
而拉馬克裡希南所造的「尺子」令核糖體研究得以精確測量一些數值,從而突破先前的局限。
施泰茨1998年成功解決「相位問題」,他利用X光結晶學和分子生物學摸清蛋白質及核酸的構造和運行機制,有助於人們理解基因表達、複製和重組。
可以看到,3位科學家一開始都是希望解決最簡單的問題,而隨後的一步一步推進,最終成就了完美的結果。
針對此次的獲獎成果,諾貝爾獎評審委員會認為,這項研究可以很快在實際中得到應用。今天的抗生素藥品治療很多疾病,主要是通過阻止核糖體細菌發揮作用,沒有發揮作用的核糖體,細菌就不能生存。
「蛋白質是賦予生命功能最主要的分子,把其生產的機制研究清楚對後來的研究意義重大。」中科院微生物所研究員高福對《科學時報》記者說。
高福認為,過去人們只理解核糖體的功能,對其認識還完全停留在宏觀的角度,但現在正因為有了其原子結構,在原子的水平上解釋清楚了其工作機制,為基礎的藥物設計提供了可能。
蛋白質機器如何工作?
20世紀50年代,人們發現了核糖體,上世紀70年代觀察到了完整的核糖體大小亞基形態結構,上世紀90年代通過電鏡的運用對核糖體結構的認識達到2.3納米的解析度。而現在,核糖體的兩個亞基都有低於0.3納米的高分辨圖。
中科院化學所研究員王樹及其助手劉禮兵博士在接受《科學時報》採訪時表示,理解核糖體最基本的工作方式對於科學地理解生命過程是非常重要的。核糖體上具有一系列與蛋白質合成有關的結合位點與催化位點。
王樹和劉禮兵解釋說,核糖體一直被稱做是蛋白質合成的加工廠。電鏡下可以觀察到細胞內合成蛋白質的細胞器——核糖體,它廣泛存在於一切細胞內,其唯一功能是依據「模板」mRNA的指令,通過「搬運工」tRNA將游離於細胞質中的胺基酸,精確且高效地排列成各種各樣的蛋白多肽鏈。
這一知識已被直接應用於實踐,比如,目前許多抗生素的工作原理就是通過阻滯細菌核糖體的功能從而產生抗菌抑菌作用達到治癒多種疾病的目的。這就是為什麼核糖體對於新開發的藥物來說是如此重要的一個靶標。
王樹和劉禮兵說,獲獎的3位科學家以及其他一些實驗室,都相繼提供了核糖體的高清晰度結構圖。
「根據這些信息,現在不僅可以通過電腦模擬核糖體的結構,而且還能回答核糖體是如何保證肽鏈合成的準確性,以及阻滯核糖體的藥物是如何影響核糖體工作的,等等。這也正說明了科學是共通的,但也需要不斷創新。新理論、新發明的產生,經常是在學科的邊緣或交叉點上,這也推動著科學本身向著更深層次和更高水平發展,這是符合自然界客觀規律和科學發展規律的。」王樹說。
上世紀90年代末曾有人預測,21世紀初是結構生物學騰飛的時代。此次諾貝爾化學獎頒發的結果,也從一個側面印證了這一預測。
高福說:「這次的獎項給了結構生物學,原因之一在於結構是功能的基礎。有了結構就能推動研究更多的功能。例如,此次獲獎的研究就是通過X射線的衍射,解構了核糖體的三維結構,也就是核糖體的晶體結構,隨後才能從原子水平在機制和功能上將其解釋清楚。」
在結構生物學領域,高福認為,今後應集中對功能比較重要的蛋白、酶和核糖體進行研究,「我們也管核糖體叫蛋白質機器。比如,大的蛋白質機器複合物的結構是什麼?這應該是當前全世界包括我國應該集中研究的問題」。
凸顯競爭合作的重要
其實,同一領域的科學家在不同時間、不同地點卻在作同一個研究,這樣的情況還有很多。
高福表示,不可否認,除了3位獲獎者之外,世界上肯定還有許多科學家在做這方面的工作,此次諾貝爾化學獎充分說明了牛頓曾說過的一句話,「我是站在巨人的肩膀上」。
「所有生命科學領域的科研人員都知道這個題目很重要,但就是要看誰能夠在前人原有的基礎上巧妙地設計出一種別人沒有設計出來的方法進行突破性的研究。」高福說。
基於核糖體研究的有關成果,可以很容易理解,如果細菌的核糖體功能得到抑制,那麼細菌就無法存活。在醫學上,人們正是利用抗生素來抑制細菌的核糖體從而治療疾病的。
不過,高福認為,基礎研究是任何應用的前提,而基礎研究需要競爭。「回顧以往的獲獎成果,也不難發現,很多研究是在合作的基礎上才能做出來,這也凸顯了競爭推動科學進步的作用,所以還要強調科學的競爭合作。」高福說。
據王樹和劉禮兵介紹,目前,我國相當多的化學和生物實驗室基於核糖體的這種結構與功能關係做了許多工作,但在研究蛋白合成機制方面還很少。
「不過,我國在這方面的研究上與國際差距不是很大。應該加強基礎研究,加強積累,鼓勵競爭合作的科研模式。」高福說。
高福認為,基於對核糖體的工作機制理解的延伸,在未來的研究上,如果能對一些合成蛋白質的酶進行改造,也就是對合成酶的「機器」進行改造,會對現在存在的環境問題、生物能源問題的解決具有指導意義。
《科學時報》 (2009-10-14 A1 要聞)