肝細胞癌(Hepatocellularcarcinoma, HCC)是全球範圍內最具侵襲性的實體惡性腫瘤之一，目前治療手段還較為有限。眾所周知，B型肝炎病毒和C型肝炎病毒感染是驅動HCC的主要危險因素。據報導，Schlafen(SLFN)蛋白家族在調節哺乳動物生物學功能（例如抑制病毒複製）中起重要作用。SLFN11，作為人類SLFN蛋白家族的成員，具有抗病毒特性，但相關研究主要集中在SLFN11與藥物敏感性之間的重要關係，其在腫瘤發生和轉移中的作用仍然鮮為人知。
近日，復旦大學附屬中山醫院任寧主任醫師和美國德州大學MD安德森癌症中心分子細胞學系洪明奇教授團隊成員在生物醫學1區雜誌《Theranostics》上發表論文，報導了SLFN11低表達促進HCC生長和轉移，並闡述了其在HCC生長和轉移中的內在分子機制，為治療HCC患者提供了一種新的治療策略。
在此項研究中，研究人員通過對復旦肝癌研究所兩個獨立隊列進行IHC分析發現人HCC組織中SLFN11的下調與不良預後密切相關；體外細胞試驗發現SLFN11能夠抑制細胞增殖、遷移和侵襲水平，並促進細胞凋亡；體內動物試驗發現SLFN11的上調可以有效逆轉HCC的進展和轉移。研究團隊通過免疫沉澱和液相色譜串聯質譜(LC-MS/MS)技術，運用IPA軟體進行蛋白組學分析，同時通過CO-IP、免疫螢光、免疫組化和蛋白印跡實驗發現SLFN11通過與關鍵蛋白核糖體蛋白S4X連鎖 (RPS4X)結合併抑制其表達，進而下調RPS6和eIF4E的磷酸化水平、阻斷mTOR信號通路抑制HCC惡性生物學行為。
基於mTOR信號通路在HCC中的重要機制，以及目前許多雷帕黴素類似物在臨床癌症治療中的有限療效，在本研究中，研究人員對目前國際上正在晚期或轉移性HCC患者中進行I期/II期臨床試驗的新型mTOR通路抑制劑INK128納入研究評估其抗腫瘤療效。首次發現INK128能夠有效抑制低表達SLFN11引起的mTOR通路的激活，進而抑制HCC的生長和轉移；此外還發現，與INK128治療聯合，上調SLFN11表達可以延緩HCC的進展和轉移，增強INK128抗癌療效。研究成果為肝癌患者的個體化治療提供了新的理論依據。
復旦大學附屬中山醫院任寧主任醫師、MD安德森癌症中心洪明奇教授和復旦大學生物醫學研究院董瓊珠研究員為文章的共同通訊作者，課題組周晨浩博士（聯合培養）、劉春曉博士後和劉文婕碩士為文章的並列第一作者。
參考文獻：
Chenhao Zhou, Chunxiao Liu, Wenjie Liu, Wanyong Chen, Yirui Yin,Chia-Wei Li, Jennifer L. Hsu, Jialei Sun, Qiang Zhou, Hui Li, Bo Hu, Peiyao Fu,Manar Atyah, Qianni Ma, Yang Xu, Qiongzhu Dong, Mien-Chie Hung, Ning Ren. SLFN11inhibits hepatocellular carcinoma tumorigenesis and metastasis by targetingRPS4X via mTOR pathway. Theranostics. 2020. 10 (10): 4627-4643.
原文連結：https://www.thno.org/v10p4627.htm