2月28日，一款名為Optune的抗癌產品在香港正式上市。與同行的基因療法、單抗等新興療法所不同的是，Optune的治療原理是——電場。
這玩意兒是啥？癌症幾時真的可以「電療」了？
癌症電療小史
人類對電療的研究，可回溯至18世紀的義大利。
18世紀70年代，義大利人提比留斯·卡瓦洛在英國完成了由商人到科學家的身份轉換，一躍成為和亞歷山德羅·伏特、富蘭克林一樣知名的電學研究者，並進入了英國皇家學會。1777年，他出版《電學全書》，三年後出版《電療理論與實踐》，兩本書都記載了電作為治病手段的最早創想。
當人類再次將目光轉回用電治療疾病時，已是20世紀六七十年代。彼時研究者只是測試電流對活體細胞膜的影響，80年代，人們已開始嘗試電化學療法抗癌的工作。
此前，直流電化學療法在血管瘤治療[1] 領域有廣泛實踐應用，而使用電化學方法治療癌症，是瑞典科學家諾登斯強姆的發明。
諾氏於1978年使用電化學療法治療人體轉移性肺癌，1983年，他正式創立人體生物閉合電路學說。1987年，諾氏到中國講學。根據國家科學技術獎勵辦公室的公開信息，當時諾氏將相關專利療法無償轉讓給中國，他還因此獲得2001年中華人民共和國國際科學技術合作獎。
位於北京的中日友好醫院，是國內第一家應用電化療技術治療癌症的醫療機構，從1987年到1991年，至少有200家醫院應用電化學療法治療了上千名癌症患者[2] ，到2003年，中國至少有15000名良性或惡性腫瘤患者接受了電化學療法。
電化學療法的根本原理是直流電，其治療方法很簡單：將正負電極直接插進腫瘤部位，並持續加載低壓直流電。至於這種方式到底為何能殺死癌細胞，諾登斯強姆的解釋是： 對腫瘤施加直流電刺激, 造成一個 「模仿的癒合」 , 而後引發出經生物閉合電路的癒合過程。 即由一個人為的原級發動系統轉變為一個自身推動的運轉系統 , 促成腫瘤的癒合 。[2]
是不是一頭霧水？沒關係，你不是一個人，因為就連西方同行都無法理解這種療法。所以除了中國地區，以BCEC為代表的直流電療法並未在全世界推行開來。
西方世界對此療法普遍謹慎並非毫無緣由，一方面，諾氏發明該療法之後，缺乏臨床試驗和對照試驗，就直接轉給藝高人膽大的中國醫療界使用；另一方面，人們對直流電破壞腫瘤的機理一直不夠明確，這也是阻礙該療法進入醫療界的一大原因。[4]
不過，科學界針對直流電抗癌的原理研究一直沒有停止。
來自中國原子能研究院的李開華等人的研究顯示，直流電場能令癌細胞生存環境產生電化學反應，導致pH值急劇變化，細胞膜崩潰，細胞核凝固，最終導致癌細胞死亡[5]，也有研究表明，直流電場也可能通過影響癌細胞的代謝和生長而實現抗癌效果[6]。這些研究的發表逐漸扭轉了西方世界的看法，在2000年之後發表的動物試驗論文中，直流電療法被認定為「有探索前景」。[7]
雖然歐美科研醫學界對直流電場療法頗多疑慮，但在電脈衝療法領域進步很快。
電脈衝是小至細胞級別的治療技術。從20世紀80年代起，電脈衝就廣泛用於生物技術領域，在細胞融合、基因轉導等領域。電脈衝主要做法是通過在電極上提升電壓，擊穿細胞膜以治療癌症。
所以，為何，又如何擊穿細胞膜？
就像「貓是固體中的液體」一樣，具備「磷脂雙分子層」流動結構的細胞膜，也兼具固體和液體的特性——因此，如果你用電脈衝在細胞膜上打孔，同時往裡直接注入藥物，注入後小孔還可以自動閉合。[8] 有不同實驗表明，這使得不同藥物效果因此提高80~10000倍[9]。
在電脈衝療法基礎上，人們又做了一些微小的工作，得到更強的「納秒級脈衝」。
納秒級脈衝，有了更強的電場和更高的脈衝寬度。這意味著：在極短時間內，人們能在細胞膜上打出數量眾多，距離近的孔，這些孔又極易融合成大孔洞，導致細胞膜無法恢復原狀，整個細胞因此崩潰[3] 。這種情況下，也沒必要再費工夫用什麼藥物了。
這種方法的優點在於，只要瞄準癌細胞，鑽個孔，打藥，完事兒了它還能自動癒合，極少傷害正常細胞；缺點是「知面不知心」——識別表層癌細胞並不難，但找到並殺死深層的癌細胞，則有相當難度，而且對電極的形狀有較高要求，比如扁平電極可能造成電弧灼傷、電極與皮膚粘連等問題。[8]
直流電和電脈衝電的共同特點是「更適合治療皮膚淺表的癌症」，雖然有文獻稱[2] ，直流電療法對孤立性肝癌及不能切除的癌症也有效，但問題是，病人何必要挨一刀之後再做電療？每次電療時間和效果如何保證？沒有更優的選擇嗎？
過去兩百多年裡，直流電、脈衝電治療等概念層出不窮，但在「治療癌症」這事兒上，從未得到業內真正認可，亦未通過嚴格的臨床研究驗證並得到真實世界廣泛應用。在民間「電療」也一直以騙局形式而存在。
直到腫瘤電場治療的出現。
腫瘤電場治療則並不是直接使用電流，而是用電場，所以該療法在業內稱為腫瘤電場治療。
一個簡單的科普：電場可以與重力場進行類比，電場是電荷及周圍空間裡存在的一種特殊物質，它對放入其中的電荷可以產生作用力，即「電場力」。
交變電場具有不同的特性，這取決於它們的頻率和強度。
例如，非常低的頻率（<1kHz）可導致細胞膜去極化，並可興奮肌肉、神經和心臟組織。你在電視劇或現實中常見到的低頻電場器械，可能就是心臟除顫器和心臟起搏器了；微波消融使用＞900MHz的高頻電場能以實現腫瘤的熱消融。而我們今天談到的腫瘤電場治療是一種中頻電場。
TTFields療法自以色列理工學院教授約拉姆·帕爾迪首倡以來，醫學界研究進展飛快。
2004年，首篇TTFields的主題論文發表[10]，2007年，TTFields即已通過歐盟CE認證；到2011年4月，美國FDA批准TTFields用於復髮膠質母細胞瘤的治療；2015年10月，進一步被FDA批准用於新診斷膠質母細胞瘤的治療——各國醫藥監管部門對TTFields可謂大開方便之門。
TTFields為何能得到批准？它好在哪？
TTFields為何能迅速上位？
與傳統治療方式相比，TTFields沒有那麼「暴力」——不用血淋淋的手術，亦大規模「放毒」化療，只要將特製的電極，用電場貼片貼在頭部特定部位，持續放電就行。
事實上，在2003年，以色列人就開始了基於TTFields理論的動物試驗；2004年，以色列研究人員卡爾森等人發表了第一篇有關TTFields治療黑色素瘤的論文 [10]，並很快確定了對腦膠質瘤模型的有效性[11] ；2012年，研究人員全面闡述了TTFields治療腫瘤的主要原理[12]。
在閱讀這三篇論文後，我們嘗試用人話來解釋一下TTFields的抗癌原理。
儘管美國FDA在2011年就已批准了TTFields作為復發性腦膠質瘤的治療方案，但首篇三期臨床試驗數據論文，到2012年才由瑞士洛桑大學的Roger Stupp等人發表。[13]。
在原發性中樞神經系統惡性腫瘤中，有80%是腦膠質瘤。九成以上的病例發展速度極快，此前膠質母細胞瘤的標準療法是：標準治療手段為手術+同步放化療+替莫唑胺。但該病復發率極高，生存期短，僅有14.6個月，患者在後期基本喪失正常意識。
另外需要指出的是：放療和化療所造成的脫髮、嘔吐、乏力、消化道出血和失憶等症狀也成為患者標配。這些在TTFields療法中都是不存在的。
TTFields以破竹之勢獲得承認，並在2013年寫入美國國立綜合癌症網絡的《癌症診療臨床實踐指南》時，包括專家、病人及家屬都對此熱情不高，業內對試驗方法和最終結果還有些許疑慮。[14]
這事兒不難理解：一方面，電場治療是通過物理方式治療癌症，和傳統的醫學治療原理完全不同，臨床醫生和專家很難像理解新藥一樣接受它；另一方面，如果一種不增加病患痛苦指數的療法，在加入治療方案後，能明顯延長病人總生存期，人們還發現效果不僅不受病人性別、年齡、體力狀況影響，還與腫瘤切除程度、關鍵指標轉移酶數據無關。[15]那是不是……
「這麼好的事兒，容我再想想……？」
事情轉機出現在2017年。這一年，《美國醫學會雜誌》發布了關於TTFields的最新臨床試驗數據[16]。
這篇多達29名作者聯合署名的研究，將695名受試者分為兩組，一組使用默沙東研製的靶向藥替莫唑胺化療，另一組使用替莫唑胺+電場治療聯合聯合療法。試驗結果顯示，TTFields與化療的聯合使用效果，比單用化療延長了近5個月的生存期。
到2018年，新版的NCCN指南已將腫瘤電場治療列為1類推薦。這意味著，腦膠質瘤患者可以在手術之後，通過「常規放療+同步和輔助TMZ 化療+電場治療」延長壽命。
真正功臣：近20年研究背後的公司
在過去15年中，TTFields能在癌症治療界快速上位，離不開各位努力的研究者及其背後醫藥研究體系的日益完善。
一個有趣的事實是：醫學界對TTFields原理的研究成果中，相當一部分都由同一家公司支持和推動；TTFields只是一種療法，它需要實體器械來實現相關功能，而目前世界上只有一家公司能生產這種具備TTFields功能的設備。
這家公司就是Novocure。
約拉姆·帕爾迪是TTFields理論的提出者，也是Novocure的創始人，在目前所見的大多數相關研究論文的作者列表中，他是常客；而常以第一作者身份發表論文的卡爾森，則是該公司的首席科學官和研發主管。
所以，TTF理論的研究完善，和Optune升級換代的全過程，基本也是這家公司的發展史。
2000年，以色列理工教授帕爾迪和威廉·道爾成立了Novocure，此後在2009年9月，Novocure曾進行過一輪融資，投資方包括輝瑞、強生和指數創投，而金額則未透露；2015年9月，TTF被美國FDA批准用作新診斷腦膠質瘤治療前夕，Novocure在美國納斯達克上市。上市後，這家公司在2018年先後進行了兩輪再融資，額度分別為1.5億美元和200萬美元。
2011年，Optune被FDA正式批准用於復發腦膠質瘤的治療時，是第一代產品，重量達到2.7千克，2016年第二代則輕至1.2千克[17]。
事實上，兩代產品工作原理沒有變化。因為選用了和特斯拉同款電芯，兩代之間明顯的差別主要是鋰電池重量及續航時間。
目前使用Optune的患者，每月由專業服務團隊定期到家中，通過插線連接方式下載治療數據，再將之上傳至以色列海法的治療中心；海法的醫療專家根據從儀器傳來的數據進行分析，並針對頭部貼片的位置、病情進展為當地醫生和病人給出改進治療的建議。而值得期待的可能是還在開發中的、具備IoT功能的第三代產品，只需通過5G網絡即可上傳數據，隨時改進治療方案。
Optune目前只在美國、歐洲、日本等國家和香港地區被獲批用於膠質母細胞瘤的治療。
除了數據明顯優於化療，基本上不會造成更多痛苦——當然，也有其缺點：
事實上，Optune不乏模仿者，比如日本人仿製的「電場服」ECCT。但在2019年3月的一次媒體會上，Novocure的董事會執行主席威廉·道爾就直言不諱地批評ECCT沒有任何意義，是個騙局。
「對日本電場服我想做一點評論，這本身就是個騙局，沒有任何數據，政府也並沒有批准，沒有接觸皮膚施加電場，對病人也沒有最終效果，對癌細胞也不會達成任何的治療效果。
「這是一個非常不幸的事情，這個騙局的發起者是在利用消費癌症患者絕望的心情，雖然他們號稱收費比較低，但賣的卻是沒有任何效果的產品，相反把病人最後的一點希望給拿去了，在賺亡命錢。」
Novocure的2018年度財報顯示，該公司在2018財年總營收2.5億美元，淨收入6970萬美元，研發投入5000萬美元，淨虧1563.1萬美元。使用Optune的病人數量為2383人，同比增長30%。
事實上，Novocure為研究和開發該療法投入了超過6億美元，至今未盈利。這家公司在用戶數僅有兩千多人的情況下實現了近7000萬美元的收入，這意味著Optune並不便宜。事實上正是如此，數據顯示，即使在國外，Optune的價格也並非所有患者都能承受。比如，在美國，未使用商業保險的治療價格為2.1萬美元/人/月，150368美元/人/生命年，198032美元/人/質量調整壽命年[18]。
即便治療費用如此高昂，美國也有40%的新診斷病人選擇電場療法。事實上，Novocure的董事會執行主席威廉·道爾介紹稱，日本已可獲得政府醫保的全額報銷，而德國政府醫保則可報銷70%。納入美國政府醫保的談判還在進行中，今年有望納入。
一方面，只有少部分患者承受得起；另一方面，目前FDA和歐洲、日本等地批准的適應症也只有腦膠質瘤，如果Optune僅止步於此，則市場規模並不很大。
不過，作為一種物理治療手段，TTFields已經成為繼手術、放療、藥物治療之後的全新方案， Novocure還在進行中的研究包括TTFields對非小細胞肺癌、腦轉移、胰腺癌等的治療。
其中，在2018年財報裡，Novocure報告了Optune相關適應症的2019年的研發進度：
惡性胸膜間皮瘤（
復發性卵巢癌三期臨床試驗
與再鼎醫藥合作的二期胃癌臨床試驗
其中，再鼎醫藥是Novocure在獨家商業化與開發合作的中國公司。
下一個幾十億美元市場？
本文開頭提到香港上市的電場療法，其獨家商業化和開發合作方正是總部位於上海的再鼎醫藥。
2018年9月，再鼎醫藥與Novocure籤訂了Optune在大中華區的獨家商業化和開發協議。Novocure在2018年第三季度提交的財報文件顯示，再鼎為本次獨家授權合作支付了1500萬美元，加上後續研發支持等費用，最終將達到7800萬美元，分成約為淨銷售額的10%~15%。
再鼎醫藥成立於2014年，三年後的2017年9月即在美上市。儘管此前有外界分析稱，再鼎醫藥的商業模式為VIC模式，但再鼎醫藥大中華區總裁、首席商務官梁怡對虎嗅明確表示，他們並非VIC模式。
「我們除了引進，還要參與研發，但研發很難有捷徑。一款藥從形成化合物，到最終形成一款藥，機率不到2%，很多國外大公司甚至使用人工智慧篩選藥物分子。人體實驗也無法替代，很多時候在二期成功，到三期失敗的也很多。」梁怡稱，「即使批准了，商業化成功的機率也是50%。」
一款新藥從零研發到上市，通常需要十幾年，但對一家2013年成立的公司來說，十幾年後才開賣新藥顯然不現實。再鼎醫藥於2018年10月在香港上市了一款引進Tesaro公司的藥物則樂，國家藥品監督管理局也於當年12月受理了該款新藥的上市申請，而Optune則是再鼎醫藥在大中華區引進的第二款產品。
引進外國新藥獲得現金流，是再鼎醫藥支持自研藥的重要手段。「引進合作的標準很明確，同類首創新藥或者同類最佳。」這也是「巧實力」，梁怡認為，「另外一個標準，是在這個疾病領域必須有巨大的、未被滿足的臨床需求。」再鼎首席醫學官黑永疆博士向虎嗅表示，如果腫瘤電場治療換作是一種藥物，有真實的數據，並且能夠證實延長患者的生命，那將是價值幾十億美金的產品。
一邊加緊內部研發， 一邊與外部合作商業化，成為當下新興醫藥公司的新選擇。
需要指出的是，與香港地區新藥與療法的「備案制」上市方式不同，Optune要進入大陸市場，依然要經過NMPA的審批。不過，梁怡估計，如果大陸地區的免臨床試驗上市申請獲得通過，那麼最快今年內就會在中國大陸上市。
如果電場治療在其它實體瘤的全球三期臨床結果令人滿意，那麼也會計劃在中國進一步拓展適應症，即將啟動二期臨床試驗的胃癌，是我國常見的惡性腫瘤。Globocan 2018的數據顯示，2018年，中國地區胃癌是僅次於肺癌的第二大癌症類型，佔年度新發癌症總數的11.12%，新發病例達到456124人。如果電場治療能在胃癌研究中獲得突破，那麼再鼎將收穫一個巨大的市場。
這不僅出於市場考慮，更是對二十年努力探索的檢驗。電場治療需用更多適應症來證明自己。再鼎醫藥的醫學部人士告訴虎嗅：「一種全新療法被世人廣泛接受，通常都是伴隨一個較大的適應症的開發和獲批，比如免疫治療在拿下肺癌適應症之前，也並不為外界所接受。」
「我認為，超級單抗、雙抗、電場療法，是未來醫藥行業發展的三大趨勢。」梁怡預測道，「如果哪家公司能在這三個領域取得成績，未來會很可觀。」
TTFields會是下一個免疫療法麼？