文|菠蘿
（一）
疫情期間，中國對新型抗癌療法的審批沒有停滯。2020年第一季度，已經有多個抗癌靶向和免疫新藥在中國獲批上市，針對包括胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、皮膚癌等多個適應症。
但腫瘤治療是個綜合工程，除了藥，還有其它有效方法。這不，就在這兩天，腫瘤電場治療也首次在中國大陸獲批上市了！
作為一種全新的抗癌手段，腫瘤電場治療到底是什麼？適用於哪些患者？作用機理又是什麼呢？
腫瘤電場治療的英文叫Tumor Treating Fields，縮寫為TTFields。這次上市的產品是再鼎醫藥引進的一種可穿戴設備，商品名叫「愛普盾（Optune）」。
早在2011年，它已經在美國獲批上市，最初是用於惡性腦膠質瘤的治療。2019年腫瘤電場治療獲批新的適應症，用於治療惡性胸膜間皮瘤，商品名為Optune Lua。根據治療部位不同，商品名不太一樣，長得也稍微有點不一樣。
左圖：Optune（愛普盾）；右圖：Optune Lua
這次它在中國上市，針對的是惡性腦瘤。準確的說，適應症是用於與替莫唑胺聯用治療新診斷的多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者的治療，以及作為單一療法用於復發GBM患者的治療。
惡性腦膠質瘤的標準治療方案，一直是手術+放療+化療，但效果一般。其中惡性膠質母細胞瘤是預後最差的腫瘤類型之一，復發率很高，5年生存率只有5%左右。患者急需新的療法，但在過去20年，包括免疫治療在內的絕大多數針對這種疾病的新藥臨床試驗都失敗了。
腫瘤電場治療，也想挑戰這個頑疾。經過很多年的研究，最終獲得了成功。
比如，在2017年發表的大型3期對照臨床試驗中，近700名新診斷的膠質母細胞瘤患者，一組接受標準療法化療（替莫唑胺），另一組接受「化療+腫瘤電場治療」的聯合治療。
結果加上電場治療以後，患者中位無進展生存期和總生存期明顯提高了。中位無進展生存期從4個月提高到了6.7個月，而中位總生存期從15.6個月，提高到了20.5個月。五年生存率，也從5%提高到了13%。
研究還顯示，穿戴時間越長效果越好。平均每天佩戴超過22小時的患者，中位生存期延長到了24.9個月，五年生存率接近30%。
對於如此有挑戰的疾病，這樣的數據是讓人鼓舞的。
同樣重要的是，加入電場治療沒有增加顯著副作用，安全性是可控的。臨床研究中，加入電場治療只是增加了局部皮膚不良反應。因此它順利被FDA批准上市，也被寫入了治療指南，包括中國的《腦膠質瘤診療規範（2018版）》：「目前研究顯示電場治療安全且有效，推薦用於新發GBM（1級證據）和復發高級別腦膠質瘤的治療（2級證據）。」
（二）
大家肯定要問，腫瘤電場治療到底是如何起效的呢？
一句話：還不完全清楚。
這並不奇怪，很多用了幾十年的藥物，到現在我們都並不清楚到底是怎麼起作用的，比如最近很火的「萬能神藥」：二甲雙胍和阿司匹林。
目前認為，腫瘤電場治療之所以有效，最直接的一個機理是用電場來幹擾細胞分裂，從而讓快速分裂的癌細胞出現異常繼而死亡。
電場怎麼能干擾細胞分裂呢？
簡單的說，是因為細胞分裂這個過程需要很多重要「零件」，包括各種各樣的蛋白質分子。這些零件不少是帶電的，如果持續受到外界電場的幹擾，這些零件就會亂跑，導致整個細胞分裂無法順利進行。
癌細胞的分裂過程中最重要的零件之一，叫做微管。下圖展示的就是一個正在分裂的細胞，藍色的染色體（DNA）排在中間，由綠色的微管牽引著，正準備一分為二。微管在細胞內的整齊排列，對細胞生長複製極其重要，癌細胞也不例外。
而每一根微管，其實都是由大量的微管蛋白（下圖中的綠色和藍色小球），按照固定結構搭建而成的。就像樂高積木一樣。
關鍵的地方來了：微管蛋白是有極性的！
圖：微管蛋白搭建的微管
所以對癌細胞持續用電場幹擾，就會破壞微管蛋白的排列，從而導致微管無法順利形成。
不只是微管蛋白，癌細胞分裂中還有很多核心蛋白，包括隔膜蛋白（Septins），都是帶極性的，都可能會受到電場影響。
腫瘤電場治療的本質，就是利用合適的電場（中頻低強度交變電場），持續作用於局部的癌細胞，從而影響細胞內極性分子的排列，阻斷癌細胞的分裂。下圖就展示了受到電場幹擾，而無法正常分裂的癌細胞。
可以很直觀地看出，細胞內綠色的微管結構都已經紊亂，所以癌細胞無法生長，無法一分為二了。
幹擾細胞分裂可能只是電場治療起效的一部分原因。最近研究發現，電場治療的抗癌效果可能還有另外兩種重要機理。
第一，增加細胞膜的通透性，讓其它藥物更好地進入癌細胞。
由於細胞膜上很多分子也是帶電的，通過電場幹擾能破壞它的完整性，從而增加藥物進入細胞的比例。這能幫助解釋為什麼電場治療能增強化療藥的效果。
第二，導致免疫性細胞死亡，增強抗腫瘤免疫反應。
體外研究發現，電場治療能帶來一種叫「免疫原性細胞死亡（Immunogenic Cell Death，ICD）」的效果，也就是殺死癌細胞的同時，激活體內的免疫細胞。最近在動物實驗中，發現電場治療能增加PD-1免疫療法效果。
站在科研角度，這些新機理都很有意思， 值得繼續深入研究。
對現在的患者而言，不管機理如何，只要客觀有效就是好消息。不管黑貓白貓，抓住老鼠就是好貓。
（三）
腫瘤電場治療的上市，開闢了一個全新的抗癌研究領域。
很多科學家第一次聽說腫瘤電場治療的時候，是非常懷疑的，因為它很跨界，不屬於傳統生物製藥的研究範疇，很多人都看不懂。發明腫瘤電場治療的Palti博士，本身也不是做藥的，而是生物物理和電生理學專家。
懷疑歸懷疑，好的科學家喜歡質疑，但也會對未知事物保持開放心態。最後說服大家的，還是臨床試驗和客觀數據。
2004年，第一篇腫瘤電場治療的臨床研究論文發表，到2006年3期臨床試驗開啟，再到2009年第二個3期臨床試驗開始，隨著證明它有效的客觀數據積累得越來越多，以前質疑的科學家和醫生終於開始嘗試理解，並接納這種新型治療手段。
由於很新穎，腫瘤電場治療還有很多研究需要做。
比如，還有什麼別的腫瘤類型能從中獲益？
腫瘤電場之所以先被嘗試用於惡性膠質母細胞瘤和惡性胸膜間皮瘤，是因為早期研究發現這兩類癌細胞對電場治療都非常敏感。理論上，腫瘤電場治療應該是一種廣譜的抗癌方法。在體外實驗中，它對非小細胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等也都展現了療效。目前有20多項臨床試驗正在如火如荼地開展，有興趣的可以看看。（https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=TTFields）
比如，為什麼不同癌細胞適用的腫瘤電場頻率不同？
治療腦瘤的時候，腫瘤電場治療的最佳頻率是200千赫，而治療惡性胸膜間皮瘤的時候，頻率則是150千赫。都是癌細胞，為什麼會有這種差別？是癌細胞自己特性決定的，還是腫瘤生長環境決定的？
我最關心的一個問題是：腫瘤電場治療到底和什麼療法一起用最好？
相對單獨使用，我更相信腫瘤電場治療的價值主要在聯合治療中。由於它具有多種作用機理，包括幹擾細胞分裂，增加細胞膜通透性，引起抗腫瘤免疫反應等，因此理論上可能和化療藥，靶向藥，免疫藥，甚至放療聯合使用，產生協同效應。
電場治療到底臨床是怎麼起效的？怎麼聯用效果最好？性價比最高？這些答案不僅可以探索未知科學世界，還能引導我們開發更好的組合療法。
總之，好戲才剛剛開始。期待更多的好消息！
致敬生命！
參考文獻：
1. NovoTTF-100A versus physician's choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality. Eur J Cancer, 2012. 48(14): p.2192-202.
2. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA,2017. 318(23): p. 2306-2316.
3. Tumor-treating fields (TTFields) induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy. Cancer Immunol Immunother. 2020 Mar 6.
4. Tumor treating fields increases membrane permeability in glioblastoma cells. Cell Death Discov. 2018 Dec 5;4:113.
5. Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma (STELLAR): a multicentre, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1702-1709.
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