他的發明為百萬中國孕婦減輕痛苦｜對話「科學突破獎」得主盧煜明

9 月10日，有著 「豪華版諾貝爾獎」 之稱的科學突破獎官網宣布了 2021 年（第九屆）獲獎名單，香港中文大學教授、英國皇家學會院士、美國科學院外籍院士盧煜明獲頒其中的生命科學獎。

其獲獎理由為：「發現在孕婦外周血中存在胎兒的 DNA，能用於產前基因測試，判斷嬰兒是否患有 21 三體症候群和其他基因疾病。」

在此之前，盧煜明已經獲得了首屆未來科學大獎 - 生命科學獎及湯森路透引文桂冠獎（均於 2016 年），並連續兩年被《自然生物科技》期刊評為「全球 20 位頂尖轉化研究科學家」（2016 年、2017 年）。

常常會有人陷入一種困惑：一個做出卓越貢獻的大科學家，其天賦、努力與運氣分別佔據怎樣的比例，它們之間又是怎樣的關係？或許，盧煜明的故事可以幫助你解答這個問題。

盧煜明科研生涯的轉折點發生在 1997 年。

那一年，他決定辭掉牛津大學的工作，加入香港中文大學。回香港之前，他讀到了兩篇關於癌症研究的文章。文中提到癌細胞會釋放部分死去的 DNA 到血漿和血清中。這啟發了他，在人體內，癌組織沒有一個胎兒大，那胎兒是不是也會釋放 DNA 到孕婦的血漿和血清中呢？

此前，他一直在孕婦的血液中尋找胎兒的 DNA，只不過是在血細胞裡找。血漿是他會丟掉的那部分樣本。兩份工作之間，沒有科研經費，他只能想便宜的實驗方法，煮泡麵的時候，他聯想到把血漿煮煮看。

果然煮過的血漿裡，檢測出了胎兒的 DNA。懷孕到第十周時，母親的血液裡，有 15% 的 DNA 來自胎兒，這些在細胞外浮遊的 DNA 即是 cell-free DNA（下稱 cfDNA）。

現在人們知道，通過這些 cfDNA，科學家得以預先了解胎兒的情況，還可以提前捕捉到癌症的訊號。

對當時的盧煜明來說，這些 DNA，他已尋找了 8 年。

他在 1989 年發表了一篇論文，使用剛出現不久的 PCR 技術，在孕婦的血液中測出男性的 Y 染色體，首次證明孕婦的血液中存在胎兒的 DNA。PCR （Polymerase chain reaction）叫做聚合酶連鎖反應，使用它能夠在生物體外複製 DNA 片段，從而放大基因的信號。

有了初步結果後，盧煜明辭去醫生的工作，在牛津全職讀博士，希望能夠捕捉到更多的 DNA 信號，實現無創胎兒產前檢測，卻一直沒有進展。無論在血細胞中怎樣尋找，胎兒的 DNA 都太少了。

盧煜明在血漿中尋找到 cfDNA ，回到香港的他也有了自己的團隊和資源。又經歷了十年的光景，他的團隊最終把這項技術帶出實驗室，用下一代測序技術（NGS），實現了產前無創檢測。

現在，抽母親的血，即可以檢測胎兒是否有唐氏症候群等疾病。無創產前診斷（NIPT）已經用於 90 多個國家，在中國，每年有超過一百萬孕婦接受這項測試。

盧煜明被譽為「無創產前診斷第一人」，競爭也一直伴隨著他。一位和他同年牛津畢業，後來去史丹福大學做教授的學者史蒂芬 · 夸克（Stephen Quake）, 和他同一時間發表了利用 NGS 做無創產前診斷的研究成果，並將專利授予另外一家初創公司，由此帶來了一場專利訴訟。

發展完產前診斷技術之後，盧煜明將血液 DNA 篩查技術應用於癌症早篩，並成立了 Cirina 公司。這家公司在 2017 年與 GRAIL 合併，他隨之成為科學聯合創始人（scientific-cofounder）。

從發現新的科學規律，到發明一項技術，到進行技術的產業轉化，每一個環節，盧煜明都親身經歷過。現在，他在香港創辦一家公司 TAKE2，致力於將抽一次血就可以實現鼻咽癌早篩的技術推向市場。

他把科研比喻成旅行，而自己能有機會成為第一個看到前所未有風景的遊客，像是一種福氣。將研究結果轉化為技術，他追求將技術打磨得簡單可靠，這也是一種美感。在他看來，如今癌症 DNA 篩查技術，如同當年的 NITP，發展到了推向市場的臨界點。

圖| 盧煜明（來源：CUHK）

陰差陽錯 8 年：「世界沒有準備好的時候，未必會接受你」

Deeptech：當時大家不太相信可以用 PCR 技術在孕婦的血液中檢測到胎兒的 DNA，你是怎麼說服牛津的教授的？那在當時算不算一個比較大膽的想法？

盧煜明：開始的時候，我想教授只是嘗試著給 「這個小夥子」 幾個月的時間去做，看看有沒有東西，我就去做了。做出來後過了一年，我回去說，我要在這個領域讀一個博士。他同意了，不過只給我三個月的工資，其他的生活來源我要去申報獎學金，因此這是我的賭局，不是他的。但我去做了。讀博士用了差不多三年時間，發現要在孕婦的血液裡檢查出足夠的胎兒 DNA 其實很難，我三年後獎學金用完了，就回去做醫生。

Deeptech：從 1989 到 1997 年，這個方向 8 年都沒有突破，因為沒有想到血漿裡會有 DNA，現在看起來那 8 年是不是非常難熬？

盧煜明：雖然那 8 年想錯方向，但那時候全世界科學家都會認為 DNA 應該是在細胞裡面，所以我在細胞裡面找，是一個正常的、自然的做法。等於說有人叫你去銀行取錢，你當然想錢是放在保險柜裡，沒理由認為錢會放在地下。找錯方向的好處是，那幾年我整天在想這個問題、嘗試各種不同的方法。前面 8 年我的思考，能讓我後來（1997 年）找到突破點之後能很快去做出結果。

我有幸運的一面，那 8 年雖然我做錯了方向，但如果我是在 1989 年就已經發現媽媽的血漿中有胎兒 DNA，那我可能會更不幸——那段時間我只是一個學生，沒有什麼資源，就算我有大的突破，我也沒有辦法和國際上強大的對手去競爭。但到了 1997 年就不一樣了，那之後我做了副教授，開始有了比較大的項目支持。

Deeptech：在血漿裡檢測到的是 cfDNA，是從癌症的論文裡得到的靈感。其實 cfDNA 很早就被發現了，但是大家沒有想到去利用它。

盧煜明：最早發現 cell-freeDNA 大概在 1948 年左右，出現在一本法國的科學雜誌上。但 DNA 雙螺旋結構是 1953 年才發現的。在 1948 年的時候，人們都不知道 cfDNA 的重要性。而且那個時候要分析 DNA 沒有什麼技術，比如 PCR 技術是在 1985 年才誕生出來。還有，我 1996 年看到血液和血漿裡有癌症 DNA 那兩篇文章，寫文章的那兩個科學家我都認識，他們原本是做植物的，到他們想做人類 DNA 研究的時候，也沒有什麼人理會他們。這個世界有時候就是這樣的，有時候你太早，世界沒有準備好的時候，未必會接受你。

運氣與官司

Deeptech：對你來說，做出唐氏症候群篩查新技術，過程中最難的是什麼？

盧煜明：唐氏症候群，大部分情況下多出來的那條 21 號染色體來自媽媽，所以沒有辦法區分哪條染色體是媽媽自己的染色體，這是第一個難處。第二個難處是唐氏症候群的細胞裡面多了一條染色體，但是我沒有細胞，是細胞外的 cfDNA ，所以你沒有辦法去數細胞裡面有多少條染色體。第三個難處就是，媽媽的血漿裡大部分的 DNA 都是媽媽自己的，胎兒只有很少部分。

這三個難點，讓我從 1997 年一直研究到 2008 年，才做出方案來。

Deeptech：最後做出來是用了一個數字 PCR 的技術？

盧煜明：數字 PCR 是 2007 年做出來的，一開始我會想胎兒 DNA 是和媽媽的混在一起，在想有沒有辦法從媽媽血液裡面分辨出胎兒的 DNA。1997 年到 2008 年，我們試了很多不同的方法，每一個方法都實現了 「部分」 成功——不是很準確，也就不是很成功。

到 2007 年，我們做了數字 PCR，就可以不區分胎兒和母親的染色體。正常的染色體都是成對的，但如果胎兒有唐氏症候群，第 21 對染色體就有 3 條，多了一條，比例從 2:2 變成 2:3。所以我就用數字 PCR 來看比例有沒有增加。但數字 PCR 分析的 DNA 分子的數目比較少。我們後面就想，如果用 NGS(下一代檢測技術）就可能能夠分析多一些的分子，那是在 2008 年才做出來。

那時候 NGS 還很新，我們沒有做這項技術的配套設施。當初我們做 NGS 甚至要拿硬碟去下載數據，因為網絡沒有足夠的帶寬輸送資料，並且一開始也沒有足夠的信息支援，要用很慢的方法去做，挺難的。

當時香港有條規矩，如果某大學想買一部昂貴的機器，比如 NGS 設備，需要全香港的大學都批准你才能用，批准的過程還很慢，這也影響了當時我們競爭的速度。

Deeptech：你後來怎麼解決這一困難？

盧煜明：這個過程很有趣。當時我們和一家叫 Sequenom 的美國公司合作，我打電話給這家公司的 CEO，跟他說，我們很需要這樣一部 DNA 排序儀，你可不可以支援我們買一部？他在 5 分鐘之內就說可以。這個故事告訴我，有時我們大學和一些商業公司合作可以令我們的速度變快。

Deeptech：但後來你跟另外一家公司打了專利官司？

盧煜明：2005 年科學雜誌採訪我，斯坦福的一個教授史蒂芬 · 夸克看到那個報導，他覺得這個領域還挺有趣，就開始做這個東西。2007 年，我和他在同一時間用 Digital PCR 來做無創產前檢查。

最有趣的是兩篇論文是在同一天投稿的，都是在 2007 年 5 月 9 號。後來兩篇論文都於 2008 年發表在 PNAS 上，我們都做這個東西，都申請了專利權。我的專利權授予了美國公司 Sequenom，史蒂芬的專利授予了 Verinata 公司，Verinata 之後被 Illumina 公司收購。之後 Illumina 和 Sequenom 打官司，結果是 2014 年兩方和解。

圖|盧煜明和史蒂芬於2008年在PNAS上發表的無創檢測技術（來源：盧煜明）

那時有 4 場官司，我們贏了 3 場，他們贏了 1 場，Illumina 公司給了 Sequenom 一些錢，之後兩家公司決定將各自的專利權放在一起，形成一個專利池。

史蒂芬 · 夸克後來接著上訴，今年最後是我們贏了。

史蒂芬這個人我原來不認識，他接受一些媒體採訪時說，他是牛津畢業的。我和我太太也是牛津畢業的，我就回去和我太太說，我這個競爭對手也是牛津畢業的，並且也是畢業於 1994 年。我太太就去找我們當年牛津畢業的那張照片，竟然見到他也在照片裡。

商業、資本與科學

Deeptech：你最早沒有想到開公司，而是選擇把專利轉讓出去，後來才選擇開公司。

盧煜明：我一直受到的是學術訓練，早先就想，把專利授權給一些公司比較容易實現應用。但到 2010 年無創產前診斷技術產品化之後，我發現有自己的公司還是有很多好處：對技術的發展方向、將來應該怎麼做，你都有控制權。

而且我相信，中國需要有自己的科技產業；如果我有自己的公司，就可以訓練自己的人才，所以那時我們就開了 Xcelom 公司。它其實不是我第一家公司，我在 2003 年還開過另外一家公司，但那時我還沒有很投入地去做，Xcelom 是我第一家投入去做的科技公司，它的中文名叫雅士能，表示文人雅士都可以做商業，請了一個有商業經驗的學生做的 CEO。

我很幸運，香港有個創新科技署，其處長特別鼓勵我和我的同事去開這家公司，還介紹一些專業人士給我們，比如會計師、律師來幫我們，我很感激他。

Deeptech：不久前，Illumina 花 80 億美元收購了 GRAIL，並打算在 2021 年開始將技術進行商業化推廣。你覺得癌症早篩技術發展到臨界點了嗎？

盧煜明：我覺得是的。現在的癌症篩查技術就如同無創產前診斷技術在 2008 年的時候。無創產前診斷技術 2008 年是概念驗證階段，2011 年就推出來。GRAIL 是其中一家公司，還有 Thrive，Freenome 等。一些公司在定位自己的技術，我相信再有 3 年左右，就會見到一系列的產品出現在市場；5 年後，我相信會有足夠多的數據出來。

Deeptech：你覺得癌症篩查產業，技術上是否有需要提升的地方？

盧煜明：我想如果你現在看數據，癌症分四個期（station 1 到 station 4）。越早期，靈敏度越低，現在 station 1 的癌症，靈敏度可能大概是 50% 左右，station 4 可能達到 85% 甚至更高。50% 的準確率夠不夠？我的看法是，這是有用的，起碼你可以救回一半的人；如果你沒有這項技術，那 50% 的人都不知道自己有癌症。我希望將來能夠提升到 70% 甚至更高。

這個領域資金最充足的公司已經在做前瞻性大型的研究，有上萬的樣本量，以後如果你再跟進幾年，會看到死亡率數據，有這個數據我們就會很清楚它是不是有用。

從產前檢查到癌症篩查

Deeptech：你目前在產業上專注的是通過血液篩查鼻咽癌，選擇的標誌物是 EBV 病毒，一開始也遭到人質疑。

盧煜明：我是 1999 年開始做的，那時我們已經知道，可能 99% 的人身體裡都有 EBV 病毒，我提出用這個來測試鼻咽癌，同事們懷疑，這會不會帶來假陽性現象。但做完之後發現不會，因為健康身體裡的病毒藏在細胞裡，它不會流出來，有癌症的人病毒才會流出來，所以發現這是一個很好的標記。

這些故事告訴你，只有挑戰現有的思維，你才會有新的發展。

我們臨床測試是 2 萬人，2017 年發表，大概做了 3 年多得到結果，靈敏度是 90%。沒有用這項標誌物時，以傳統的病理方法篩查，結果中 75% 是後期患者；有了這個標誌物，篩查出的 70% 是早期患者，這讓患者生存率增加了 10 倍。現在技術其實已經成熟了，公司打算做一個產品，只是因為疫情，減慢了推出市場的速度，我希望快點推向市場。

研究方面，我們已經著手去做下一代技術了，叫片段學，講 DNA 是如何變成片段的，裡面有很多不同的新型的標記物。

圖|使用EBV病毒做標誌物篩查後，鼻咽癌篩查出的早期患者比例大大增加（來源：盧煜明 ）

Deeptech: 你的研究中幾個關鍵的點，比如說你從媽媽的血液裡提取胎兒的信息，用 EBV 病毒做鼻咽癌早篩，這些最初都是被質疑的。

盧煜明：我在做之前想得也是很小心的，我在心裏面想，我覺得我是能做出來的。所以當我想完之後，我就會對我自己的想法有一定的信心，會堅持去做。我想這個東西是重要的，年輕人如果想做科研，要想一些創新和不同的東西。創新一定跟現在的潮流不同，如果跟潮流不同，你一定要有勇氣和決心去做一些很高風險的東西。

檢測、讀懂與使用基因

Deeptech：你有個學生說，你對學生的要求非常高，做實驗要標準、完美而且還要有美感。

盧煜明：我希望學術研究要做得全面、準確，也要快，因為要跟對手競爭；你的教授要求高，會讓你進步更快。

做科學好像是一門藝術，如果你要寫一篇文章，這項技術一定要有美感。我一直覺得，我們做科學的，是做遺產給之後的人，你有責任讓這些遺產完美。

Deeptech：你這麼多年的工作都是捕捉 DNA，然後去研究它，你認為在未來十年，DNA 相關技術會給我們人類和社會帶來哪些方面的改變？

盧煜明：我想 DNA 技術在未來十年會越來越便宜。之前人們也說過，DNA 測序技術的價錢下降的速度比摩爾定律還要快，摩爾定律要 18 個月減半，而 DNA 測序價格下降的速度比這更快。一項技術越便宜就會有越多人使用。未來十年，我相信各地的政府、各地的醫療，看病技術中會有更多 DNA 數據參與。

有 DNA 數據在裡面，很多東西都會變的。比如你可以相信，未來如果要移植器官，器官資料庫會告訴你不同的人器官排異組合是怎麼樣的。我也相信將來癌症 DNA 篩查是很普及的，當然也會產生很多道德倫理或者隱私方面的問題。基因編輯技術這幾年很熱門，我相信未來十年它可能會常規化，會很 excited。

Deeptech：基因編輯技術很多人還是很擔憂，用在人身上涉及到倫理，你覺得未來人們會怎麼看待這個技術？

盧煜明：基因編輯技術可以分兩種，如果是在體細胞裡面做治療性基因編輯，就沒有什麼爭議性，你可以安全地、比較便宜地做，我相信很多病可以通過這種手段解決。比如地中海貧血症，就可以用基因編輯技術去編輯骨髓細胞；又或者可以編輯肝細胞，解決一些代謝方面的疾病。

但是另一種就具有爭議性，那就是編輯會遺傳給下一代的生殖細胞，也就是之前賀建奎事件裡最具有爭議的地方。在這個領域，將來如果技術成熟了，需要大家再討論，這項技術是不是在某些特定的情形下可以做。

我也擔心，如果這些技術很貴，比如幾百萬才能做，這就變成只有富人才能擁有的技術。相信將來的保險公司甚至政府機構也要想一下怎麼支助這些技術的發展。

Deeptech：從技術上看，未來一個人可以在出生之前就能完全地被測出基因，這項技術最終會使用嗎？

盧煜明：我們現在也發明了一種方法，在胎兒出生之前，用無創產前診斷的技術可以把整個基因圖譜做出來。現在的問題在道德倫理方面，胎兒出生之前，如果你把整個基因圖譜做出來，會預知一些疾病的患病風險。其中有些病是很晚才會發病的，比如在 40 歲以後，那是不是值得在那一刻就讓父母知道？他們會很擔心一些很遲發生的病，而且現在有很多 SNP（單核苷酸多態性）對疾病的影響不是很清楚。

我相信這類技術的價值在於提前窺察一些比較嚴重的病。有些無創產前診斷的公司可以檢測二三十種不同的病，但如果要讀取整個基因圖譜，我相信在短時間內不會這樣做。