觀點｜我們真的能從老藥庫中找到治療COVID-19的藥物嗎？

引言

藥物重定位策略被廣泛應用於發現治療COVID-19藥物。多倫多大學Aled Edwards從藥物重定位的真實現狀提出質疑，我們真的能從老藥庫中篩選出治療COVID-19的藥物麼？

背景

幾十年來，學術機構和科學基金一直支持這樣一種觀點，即對老藥庫進行針對藥物靶點虛擬篩選、疾病相關的生化測試、或基於細胞的篩選能發現它們的新用途。其原理是令人信服的，即這些老藥的安全性已經在其他用途的臨床試驗中得到驗證，因此老藥的重新利用將帶給患者帶來更快、更經濟有效的治療效果。由於有許多經批准的藥物實體庫，這一進程得以實現。這裡將篩選藥物庫的概念稱為「無假說藥物重定位」，儘管基於虛擬或實驗的老藥已經進行了藥物重新定位，但一直沒有老藥用作新藥並批准臨床使用的案例。

最近隨著數十種重新定位的藥物被發現，有些藥物也被應用於COVID-19的臨床試驗並在進行公開的測試，但還沒有成功。事實上，在數百項正在進行的抗病毒藥物試驗中，唯一可能成功的是Remdesivir，它是核苷類似物，是已知的其他病毒RNA依賴的RNA聚合酶的抑制劑。但其潛在的抗SARS-CoV-2活性也並不是通過藥物重新定位實現的，而是來自基於機制測驗的結果。

50多年來，隨著臨床醫生和藥物研究者的不斷觀察，通過藥物重新定位發現了一些被用作其他疾病用途的藥物。其中著名的例子包括米諾地爾、西地那非和沙利度胺。基於對藥物作用機制的科學理解，也有許多藥物重新定位的例子。在腫瘤學中，這種重新定位策略越來越普遍。將伊馬替尼用於胃腸道間質瘤(GIST)的臨床應用是最早的例子之一。根據GIST腫瘤在c-kit激酶中的驅動突變作用，發現它是伊馬替尼已知的「非靶點。從而提出了伊馬替尼在GIST中有療效的假設並被證實。隨著藥物重新定位的實例逐漸增多，重新定位的一般概念得到了證實。這種成功促使我們可以提出將偶然性系統化的假設。換句話說，如果在研究實驗室的數千種檢測中，對所有已知藥物進行系統篩選，可能會發現更多的重新定位機會。同時也希望這種策略能更快地產生臨床效益，因為通過這種機制確定的藥物是已經批准用於人類的藥物，這將縮短的3至5年的臨床前時間。

藥物重定位的理念是怎麼發展起來的

在21世紀初，美國國立衛生研究院的神經退行性藥物篩選聯盟發起了第一個系統性的藥物篩選計劃。他們選取了大約1000個FDA批准的化合物，包括許多抗生素在內，希望確定老藥的新用途，並在一系列的影響力論文中描述了其效果。實驗設計得很好，化合物被送到了許多不知情的研究人員那裡，並在各種模型中進行測試。一些以前在神經系統疾病模型顯示活性的抗生素，如米諾環素、頭孢曲松、和一種頭孢菌素抗生素，都在肌萎縮側索硬化症（ALS）的模型中都表現出活性。這不僅驗證了老藥新用途的理念，更是一個美好的結果。如果沒有篩選這樣的化合物庫，那麼在ALS模型中頭孢曲松的活性就永遠不會被發現。然而，到2014年，當頭孢曲松在ALS患者中的臨床測試發現，頭孢曲松不僅在ALS患者中無效，而且會導致嚴重的不良反應。米諾環素在ALS中的臨床試驗也未能在患者中顯示出療效。然而，故事中這個鮮為人知的部分卻對藥物重定位幾乎沒有影響。

20年了，藥物重定位還沒有成功？

鑑於治療新冠肺炎的熱情和歷史背景，世界各地大量資源流入藥物重定位，有3500多份出版物，包括500多篇綜述中包含「藥物重新定位」或「藥物再用途」等術語，我們決定非正式地審查藥物重定效應對現實世界的臨床影響。具體而言，我調查了超過50人的學者、醫生和行業研究主管，包括藥物重定位的積極支持者。對於藥物重定位假設，雖然進行了很多次試驗，但尚未有成功的例子，唯一的成功的歸功於臨床醫生在對患者的密切觀察（如米諾地爾、西地那非和沙利度胺）或基於合理假設(如GIST的伊馬替尼)的結果。這可能源於評估測試的不全面，也可能有許多成功的重新定位藥物在不存在於藥物庫中，要麼是因為測評小組並未發現被測藥物，要麼是因為藥物沒有通過正式的監管批准。

但是假如藥物重定位的成果案例確實很少、或者沒有，那合理的解釋是大多數細胞或動物的檢測結果並不能反映人類的情況，這也可能是許多藥物，藥理學與新的適應症不一致，因為藥物被優化為不同的靶點，劑量，或組織。也有可能是出於商業考慮，在很多適應症中，支持臨床試驗的商業動機很少。

然而，儘管目前藥物重定位尚未有或很少有成功的案例，但依然有大量的經費已花費或正在用於支持各種各樣的藥物重定位實驗，也許這次非常公開的COVID-19的試驗將改變這一現狀，當然也可能改變不了。

參考文獻

What Are the Odds of Finding a COVID-19 Drug from a Lab Repurposing Screen? Aled Edwards* J. Chem. Inf. Model. 2020. DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00861

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