近日，國際著名雜誌PNAS在線刊登了中科院上海生物化學與細胞生物學研究所所長林安寧研究組的最新研究成果「Site-specific ubiquitination is required for relieving the transcription factor Miz1-mediated suppression on TNF-α–induced JNK activation and inflammation，」，文章中，作者解釋了一種TNF-α–induced JNK信號調節的新機制。
細胞信號轉導在諸如增殖、分化、程序性死亡、轉化等細胞活動的調控中都扮演了至關重要的角色，但信號轉導調控異常的發生往往會導致很多人類疾病甚至癌症。細胞外的各種信號通過一個由眾多信號轉導通路構成的細胞內信號轉導網絡（intracellular signaling network）傳輸到細胞內部，從而調控至關重要的細胞活動。雖然細胞內信號轉導網絡結構已經相當清楚，但信號網絡在人體內的生物學作用與調控尚有待進一步研究。
林安寧研究組主要從事癌症信號轉導網絡與基因調控的分子機理方面的研究，實驗室的工作主要是利用c-Jun N-terminal protein kinase (JNK)和IkB kinase(IKK)/NF-kappaB等分子探針來研究決定信號轉導網絡的可塑性和特異性的分子機制，試圖理解信號轉導網絡調控的異常怎樣導致人類疾病和癌症。
TNF-α是一個多向性的先導感染細胞因子，包括NF-κB、JNK、caspases，可以通過激活下遊的信號路徑調節很多免疫反應、細胞死亡、炎症以及腫瘤的產生，目前，對於JNK途徑有選擇性地調節是否是通過影響其他信號通路如TNF-α等並不是很清楚，最近有報導稱Miz1可以充當信號途徑SMORs來有選擇性的調節TNF-α誘導的JNK的激活和細胞的凋亡，但是具體的機制並不清楚；作者在他們的研究中報導，Miz1通過幹擾泛素偶聯酶Ubc13和TRAF2（TNF受體因子）的結合來抑制TRAF2 E3連接酶的活性，進而抑制了TRAF2 K63連鎖的聚泛素和JNK1的激活；在TNF-α的刺激下，Miz1可以在388位和472位賴氨酸的殘基上進行聚泛素化，隨後以TRAF2依賴的方式進行降解，通過精氨酸可以替代這兩個賴氨酸位點，進而產生一個非降解的Miz1的突變體，這個突變體可以明顯抑制由TNF-α誘導的JNK1的激活和炎症的發生。
作者的研究揭示了一種新的分子機制，即通過Miz1抑制TNF-α-JNK的激活可以通過自身特殊位點的遍在蛋白化和降解來進行脫阻抑。（生物谷Bioon.com）
（T.Shen編譯 如有問題請及時指正）
Site-specific ubiquitination is required for relieving the transcription factor Miz1-mediated suppression on TNF-α–induced JNK activation and inflammation
Jing Liua,1, Jie Yana, Shan Jiangb, Jing Wenb, Long Chenb, Yingming Zhaoa, and Anning Lina,b,2
The transcription factor zinc-finger protein Miz1 represses TNF-α–induced JNK activation and the repression is relieved upon TNF-α stimulation. However, the underlying mechanism is incompletely understood. Here we report that Miz1 interferes with the ubiquitin conjugating enzyme (E2) Ubc13 for binding to the RING domain of TNF-receptor associated factor 2 (TRAF2), thereby inhibiting the ubiquitin ligase (E3) activity of TRAF2 and suppressing TNF-α–induced JNK activation. Upon TNF-α stimulation, Miz1 rapidly undergoes K48-linked polyubiquitination at Lys388 and Lys472 residues and subsequent proteasomal degradation in a TRAF2-dependent manner. Replacement of Lysine 388 and Lysine 472 by arginines generates a nondegradable Miz1 mutant, which significantly suppresses TNF-α–induced JNK1 activation and inflammation. Thus, our results reveal a molecular mechanism by which the repression of TNF-α–induced JNK activation by Miz1 is de-repressed by its own site-specific ubiquitination and degradation, which may account for the temporal control of TNF-α–JNK signaling.