作者：張智芳，趙理樂，天津市西青醫院；蘇帥，天津醫科大學總醫院
缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）又稱腦梗死（cerebralinfarction），是指因腦部血液循環障礙、缺血、缺氧所致的局限性腦組織缺血性壞死或軟化。CIS是腦血管病中最常見一種類型，約佔全部急性腦血管病的69.6%~70.8%，其致殘率及致死率非常高，隨著人口老齡化的加速，我國成為世界上卒中負擔最重的國家之一。目前臨床上靜脈溶栓及動脈取栓是改善預後最積極有效的方法，但因時間窗狹窄、禁忌證限制以及相關風險性，有很多急性CIS患者錯過溶栓及取栓治療時機，因此尋找其它治療方法逐漸成為研究熱點。
內皮祖細胞（endothelial progenitor cell，EPC）治療CIS被認為是一種新型治療方法。骨髓來源的EPS通過血液循環遷移至缺血損傷部位，參與缺血損傷後內皮細胞的生成和神經的再生，可以促進缺血損傷後的腦功能恢復以及改善生存質量。目前循證醫學證據表明CIS發生後，趨化因子CXC配體12（CXCL12）及其受體CXCR4能夠動員招募內皮組細胞遷移浸潤至缺血區域，因此認為CXCL12/CXCR4信號通路在這一過程中起著關鍵性的作用。本綜述將重點闡述CXCL12/CXCR4信號通路與CIS研究新進展。
1.CIS與內皮損傷
CIS會導致大腦血液供應發生障礙，使相對應的腦組織發生缺血、缺氧，從而引起相應部位的神經細胞死亡，最終導致相應供血區的神經功能障礙。研究發現內皮細胞的損傷及功能障礙是CIS的始動環節並貫穿疾病發生的全過程。因此，腦血管損傷是發生CIS的重要病理基礎。近期研究發現在血管閉塞發生前，內皮功能障礙可能已經長期存在，此種情況可能是腦卒中發展的關鍵早期事件，研究還認為內皮功能障礙可能會加重CIS患者神經功能的進一步損害。
另有研究發現內皮功能障礙同樣是血腦屏障出現功能障礙的早期事件，其可以導致內皮完整性遭到破壞。因此，CIS患者血管內皮功能障礙逐漸受到臨床醫師的關注，新近研究發現短暫性腦缺血患者中也出現了血管內皮功能障礙。目前認為缺血所導致的腦血管疾病早期可能都存在血管內皮功能障礙，修復內皮完整性可能是預防以及治療CIS有效策略之一。
2.CXCL12/CXCR4信號通路與中樞神經系統
趨化因子CXC配體12（CXCL12），原名基質細胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1），是CXC趨化因子亞家族中的一員。CXCL12是生理和病理過程中的重要因子，其中包括胚胎發育、造血、血管生成和炎症參與。CXCL12具有激活和（或）誘導造血幹細胞、內皮細胞和大多數白細胞遷移的功能。CXCL12在中樞神經系統（central nervous system，CNS）的發育和成熟階段均有表達，當在小鼠中敲除CXCL12基因將會導致神經祖細胞增殖、遷移和分化的障礙。
CXCL12是表達於腦組織中的趨化因子之一，其在腦組織中主要由星形膠質細胞和神經元所表達。在正常神經系統中CXCL12維持在較低的水平，不能發揮遷移趨化作用，當中樞神經系統發生炎症、缺血和缺氧等病變後，可引起CXCL12水平上調並發揮趨化作用。CXCR4是一種高度保守的G蛋白跨膜受體，在多種細胞和組織中表達，包括神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞，以及不同的淋巴細胞亞群、血管平滑肌細胞等。研究發現造血幹細胞和EPCs表面同樣能夠高度表達CXCR4。
CXCR4具有維持動脈完整性以及保護內皮屏障的功能。CIS發生後CXCL12水平上調，CXCL12可以通過與CXCR4結合，促進EPCs沿CXCL12的濃度梯度發生遷移、歸巢至受損內皮，進一步修復損傷的血管內皮。
3.CXCL12/CXCR4信號通路與CIS後血管新生
眾所周知EPS參與腦卒中後血管的新生過程，其關鍵環節是將EPC歸巢至受損區域。CXCL12/CXCR4信號通路在EPS歸巢至受損區域發揮著重要的作用。體外研究發現CXCL12/CXCR4信號通路對於EPC具有很強的趨化作用，這與CXCL12所引發的血管新生有關。體內研究發現CXCL12/CXCR4信號通路不僅可以促進EPC的增殖和遷移，而且能夠促進血管平滑肌細胞和白血病細胞的增殖和遷移。柚皮苷通過CXCL12/CXCR4信號通路介導激活PI3K/Akt信號通路促進EPS的增殖和遷移，從而促進血管生成和抑制內皮細胞的凋亡。應用抗CXCR4的抗體，拮抗CXCL12/CXCR4信號通路，將會部分抑制EPC向缺血區域的遷移和募集。以上研究說明CXCL12/CXCR4信號通路可以調節EPC的遷移和新生血管的形成。
研究發現CXCL12水平與CIS患者的EPC數及腦梗塞體積和嚴重程度呈正相關。CXCL12/CXCR4信號通路通過磷酸肌醇3-激酶和Rac1激活可以促進血管內皮細胞屏障的完整性，說明CXCL12/CXCR4信號通路可能參與了血管內皮功能障礙的發生。在腫瘤中由於腫瘤組織缺氧CXCL12水平會急劇增加，EPC通過CXCL12/CXCR4信號通路移動到腫瘤床參與腫瘤血管生成。以上結果同樣表明，CXCL12通過調節EPC的動員和招募，進而維持血管內皮完整性和促進血管新生。因此，在CIS以幹細胞為基礎的治療具有巨大的潛力。
4.CXCL12-CXCR4信號通路與CIS後神經祖細胞
CXCL12/CXCR4信號通路已被證實在神經EPS的形態發生和功能發揮中起著重要的作用。趨化因子CXCL12可以動員神經祖細胞/幹細胞（neural progenitor cells，NPCs）向神經損傷部位遷移以及進一步修復受損神經細胞，這一過程依賴於CXCL12/CXCR4信號通路的信號傳導。體外實驗通過條帶測定發現CXCL12及其受體CXCR4可介導NPC形成片狀偽足。
體內研究發現神經幹細胞可以通過CXCL12/CXCR4信號通路調節神經膠質細胞的狀態，激活膠質細胞促進神經功能恢復和神經元存活。缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）在腦卒中早期即可上調CXCL12/CXCR4信號通路表達，在腦卒中後期CXCL12/CXCR4信號通路在神經膠質之間和神經膠質與神經元之間信息傳遞中起著重要的作用。新近研究發現，在缺氧應激條件下，CXCL12/CXCR4信號通路在膠質母細胞瘤細胞中，通過正反饋機制可以促進神經祖細胞的存活和增殖。
既往研究發現CXCL12/CXCR4信號通路在CNS發育中起著關鍵作用，包括調節神經EPS的遷移和維持神經EPS的數量。CXCL12/CXCR4信號通路在成人CNS中具有可以調節神經傳遞、神經毒性和膠質細胞之間信息交換等功能。研究發現各種腦損傷後白質修復需要少突膠質細胞前體細胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs）參與，CXCL12在自身免疫性腦脊髓炎模型和銅誘導的脫髓鞘疾病模型中可以調節EPCs遷移和分化，促進腦白質的修復。
進一步將CXCL12基因修飾EPCs後，CXCL12-EPC可以上調表達OPCs中的PDGFR-α、bFGF、CXCR4和CXCR7，提高了EPC的能力，進而增加OPCs髓鞘的再生，表明CXCL12-EPC在腦白質修複方面具有很大的潛力。
5.CXCL12/CXCR4信號通路與CIS後炎症反應
CIS引起的炎症反應是以腦血管內白細胞被激活、一系列炎症介質增加與血管異常反應為特點的炎症反應。小膠質細胞是中樞神經系統損傷後的主要免疫炎症細胞，其在CIS發生後可以被迅速激活並遷移、招募至損傷區域，並隨後啟動了一系列炎症因子釋放。在缺血條件下，活化的小膠質細胞/巨噬細胞通過分泌促炎細胞因子可以加重組織損傷。在小鼠短暫性大腦中動脈閉塞（tMCAO）模型中，梗死周邊區域的M2型小膠質細胞/巨噬細胞數目增多主要出現於梗死後第1周內，而M1型的數目在第2周才開始明顯增多並超過M2型小膠質細胞/巨噬細胞。
趨化因子CXCL12在炎症細胞募集並浸潤至缺血損傷處的過程中起到了至關重要的作用。卒中後，CXCL12在缺血半暗帶的升高，與單核細胞向缺血性損傷區域的浸潤相關聯，並且可能介導神經炎性發病機制。
近年來研究表明，CXCL12/CXCR4信號通路在CIS等CNS病理過程中，對炎症細胞的遷移起著至關重要的作用。腦梗急性期予AMD3100拮抗CXCL12/CXCR4信號通路可抑制M1型小膠質細胞/巨噬細胞遷移至缺血區域，從而減弱炎症反應並改善CIS後神經功能恢復。在新生大鼠的缺血模型中，用地塞米松預處理可以降低在缺血周圍區CXCR4的表達，減輕膠質化，進而減小腦梗死體積。
6.CXCL12/CXCR4信號通路與CIS治療前景
CIS的積極治療對預後很關鍵，而有效治療需要缺血周圍區的神經保護、血管新生和神經再生的協同作用。CXCL12/CXCR4信號通路在CIS急性期和恢復期發揮著重要的作用，是治療CIS的一個潛在靶點。近期CXCL12/CXCR4信號通路在基礎研究方面有一些新的發現。在透明質酸（HA）和層黏連蛋白（Lm）水凝膠上培養神經祖細胞/幹細胞，48小時後可以觀察到NPC表面CXCR4的表達上調，進而促進NPC的遷移作用，但是其遷移作用依賴於CXCL12的濃度梯度。生長於含3D-石墨烯神經支架培養基中的小膠質細胞，通過產生條件培養基激活CXCL12/CXCR4信號通路，促進神經球形成以及神經幹細胞從神經球遷移。
目前CXCL12/CXCR4信號通路在體內研究方面的新發現成為治療CIS的新希望。新型CXCR4拮抗劑P2G，對CXCR4具有高拮抗活性，能夠高效增強缺血區血管生成和血液灌注。低劑量輻射可以上調CXCL12/CXCR4mRNA和蛋白的表達，增強EPS的遷移能力。黃體酮可以通過CXCL12/CXCR4/PI3K/Akt信號通路調節EPS（EPC）的活力進而修復血管內皮細胞。西洛他唑通過激活SDF-1/CXCR4/PI3K/Akt信號通路，導致促血管生成功能的EPC數量增多。利格列Ca2+依賴CXCL12/CXCR4信號通路通過對Ca2+穩態和鈣蛋白酶活性進行調節，從而促進其發揮神經保護機制，改善中風後生活質量。
以上說明CXCL12/CXCR4信號通路在CIS的治療中被越來越被重視。缺血性腦血管病的治療最關鍵的是血流灌注的恢復，而EPS在側枝循環的建立方面起到至關重要的作用，特別是在CIS藥物治療、介入治療及血管內膜剝脫術後的血管內皮修復過程。
綜上所述，通過對CXCL12/CXCR4信號通路與CIS的相關性分析，表明CXCL12/CXCR4信號通路在CIS側枝循環的建立、神經功能的改善及炎症反應方面具有非常重要的價值。希望在將來能夠對CXCL12/CXCR4信號通路以及EPS的功能進一步深入研究，尋找更為有效的方法治療CIS，為患者帶來新的希望。
來源：張智芳,蘇帥,趙理樂.CXCL12/CXCR4信號通路與缺血性腦卒中新進展[J].臨床薈萃,2020,35(6):568-572.
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