Chem Comm:阿司匹林幫助順鉑擊敗耐藥性

新研究顯示：將阿司匹林固定到順鉑（cisplatin）上能在順鉑耐藥細胞裡產生一種戰勝藥物耐藥性的療法。該研究成果發表於《Chemical Communications 》。

順鉑，跟其他化療藥物一樣，是一種用來治療各類型癌症的抗癌藥物，包括睪丸癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌。然而，臨床上順鉑的使用受不斷發展的耐藥性限制，順鉑也因此被稱為「癌症中的青黴素」。順鉑的耐藥性機制已經非常明確，但目前仍然無有效的方法來攻克或扭轉它。

現在，中國科技大學劉揚中及其團隊已經製作並試驗出一種癌症對抗分子，有望解決順鉑耐藥性問題。Asplatin是順鉑和阿司匹林的融合物，產生於氧鉑和乙醯水楊酸酐的親核取代反應。這個反應較簡單而且原材料相對便宜。

該團隊將此藥物試驗於人類乳房、肺、宮頸癌細胞，順鉑耐藥細胞和實驗鼠。「阿司匹林-順鉑顯示出對癌症細胞明顯的毒性作用，且其有效性高於順鉑近10倍。此外，Asplatin幾乎能全面抵抗順鉑耐藥細胞的藥物抗體。」劉說。在細胞的攝入量上，Asplatin能被抗壞血酸（維生素C）減少，目前抗壞血酸在細胞質中的濃度高於細胞外。減少Asplatin能激活此前體藥物並在細胞中產生順鉑和阿司匹林。

一般認為順鉑耐藥性能從不同的細胞適應性中產生，包括減少藥物攝入，藥物失活，DNA損傷容限和增加DNA損傷修復等。阿司匹林與順鉑的捆綁改變了細胞對鉑和阿司匹林的攝入路徑。劉的實驗結果預示著細胞的攝入量和該合成物的積累遠比順鉑要高，被觀察到的DNA鉑化，Asplatin高於順鉑——Asplatin最終如何繞開耐藥性問題的可能解釋。另外一個理論認為順鉑和阿司匹林的持續分解改變了細胞對鉑誘發DNA損傷的反應。劉的團隊正在做進一步研究試圖探明從Asplatin中分解出來的阿司匹林是如何調節細胞對鉑藥物的反應的。

「這項研究顯示了用鉑類前體藥物與具有生物活性的軸向配體——這個例子中是阿司匹林，來增強體內順鉑的效果的優勢。它應該在恰當的藥物傳送系統配合下得到進一步研究並有望帶來癌症治療的進一步突破。」以色列耶路撒冷希伯萊大學的一位醫藥和生物無機化學家Dan Gibson說到。

Zhe-Sheng Chen，一位在美國紐約的聖約翰大學做研究，同樣也在尋求能對抗癌症藥物耐藥性問題治療方案的學者說這項實驗非常偉大，結果也十分顯著。然而，他補充道，因為劉的團隊只試驗了一種，Asplatin是否能在其他順鉑耐藥細胞株上其作用仍需進一步研究來確認。（生物谷Bioon.com）

生物谷推薦的英文摘要

Chemical Communications           DOI: 10.1039/C4CC00419A

The Ligation of Aspirin to Cisplatin Demonstrates Significantly Synergistic Effect to Tumor Cells

Qinqin Cheng，   Hongdong Shi，   Hong-Xia Wang，   Yuanzeng Min，   Jun Wang and    Yangzhong Liu

Aspirin has recently been proven to be effective for the prevention and remission of cancers. (Science， 2012， 337(21) 1471-1473) In this work， we designed and synthesized a novel conjugate of Pt(IV) prodrug， asplatin by the tethering aspirin to cisplatin. Asplatin exhibits significant cytotoxicity to tumor cells， up to 10 times more effective than cisplatin， which is more effective than most Pt(IV) prodrugs of cisplatin been investigated. In addition， asplatin almost fully overcomes the cisplatin resistance. Asplatin is highly accumulated in cancer cells and is activated by cellular reductant ascorbic acid. The in vivo experiment shows that asplatin exerts a significant inhibitory effect on tumor growth with lower systemic toxicity compared with cisplatin. This result offers a novel strategy to enhance sensitivity of platinum drugs by ligation of the anti-inflammation drug aspirin. It has been reported that aspirin demonstrates antineoplastic effect in millimolar concentration； here we showed that the ligation of aspirin to the platinum drug exhibits the great synergistic effect in the low micromollar range. In contrast， the mixture of aspirin does not improve the activity of oxoplatin， indicating that the coordination of aspirin to Pt is crucial for the synergistic effect.