研究揭示C肝治療失敗過程中病毒變異進化特徵

研究揭示C肝治療失敗過程中病毒變異進化特徵

鍾勁小組與謝青小組合作完成；為改善C肝臨床療效提供新思路

 

近日，《感染、遺傳和進化》（

Infection, Genetics and Evolution

）雜誌在線發表了中國科學院上海巴斯德研究所

鍾勁

研究組與上海瑞金醫院感染科

謝青

教授研究組合作研究的最新成果。他們通過對兩例不同類別的幹擾素治療失敗的慢性C肝患者進行長期隨訪，從病毒學角度深入研究了各隨訪時間點C型肝炎病毒（HCV）全長基因序列的變異和進化情況。結果提示，治療中反彈（breakthrough）患者中HCV的變異有可能是C肝治療失敗的重要因素，這一發現將有助於進一步揭示難治性C型肝炎的分子機制，為改善臨床療效提供新的思路。

 

HCV感染是導致慢性肝炎相關的慢性肝病、肝硬化、終末期肝病和肝癌的主要原因，同時也是肝移植的一個重要指證。世界衛生組織報導的全球HCV感染率超過3%，估計感染人口接近1.8億人。在中國，感染率超過3.2%，感染人口接近4100萬。HCV感染人體後，超過85%的感染者會轉變為慢性感染。迄今，仍無有效的疫苗預防HCV感染，僅有的治療方案就是幹擾素聯合利巴韋林進行為期半年到一年的治療。來自西方國家的數據顯示，在HCV基因1型的患者中，治療有效率（達到持續病毒學應答）約為50%；而HCV基因2型、3型的感染者有效率能夠達到75-80%。HCV基因1型是中國最主要的HCV流行基因型，被列入典型的「難治性C型肝炎」範疇。抗病毒治療失敗一般分為以下3種類別：完全無應答、治療中反彈和停藥後復發。遺憾的是，幹擾素治療失敗的分子機制至今仍然不明確。

 

鍾勁研究組與謝青教授的臨床團隊展開深入合作，將臨床研究與基礎研究進行系統的結合。通過對兩例完全無應答和治療中反彈的治療失敗的慢性C肝患者進行了5年長期隨訪，研究人員系統地收集了患者的臨床資料及血清標本，深入研究了各隨訪時間點HCV全長基因序列的變異和進化情況。結果發現，治療中反彈患者的HCV變異率明顯高於完全無應答患者，而且這些變異主要發生在幹擾素治療期間，大多數變異在停藥後都保留下來了，提示這些變異可能對HCV的病毒適應性（viral fitness）影響不大，但卻能夠幫助HCV在幹擾素治療壓力下生存，有可能是治療失敗的關鍵因素。該研究提示，病毒學因素在難治性C型肝炎的治療中不可忽視，並為C肝患者新型抗病毒藥物靶點的選擇提供了新的方向。

 

該項工作主要由瑞金醫院與巴斯德研究所聯合培養博士生項曉剛在鍾勁研究員與謝青教授的指導下完成。該雜誌審稿人對此工作給與高度評價，認為這類長期治療隨訪的關於HCV病毒變異和進化的研究目前尚無報導並且非常難得，具有原創性和重要價值。

 

該項研究成果得到了國家「十一五」傳染病重大專項、973項目、國家自然科學基金、中國科學院知識創新工程重大項目、上海市科委、上海巴斯德健康研究基金和上海市衛生局等的資助。

 

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