導讀
在癌細胞中，適當水平的細胞內活性氧(ROS)是信號轉導和細胞過程所必需的。然而，ROS的過量產生可誘導細胞毒性，導致DNA損傷和細胞凋亡。為了防止過度氧化應激和維持良好的氧化還原穩態，腫瘤細胞已經進化出一個複雜的抗氧化防禦系統，策略性地調整多種抗氧化酶，如過氧化氫酶、穀胱甘肽還原酶和抗氧化分子。後者依賴於煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的生成，用於維持還原性穀胱甘肽(GSH)和硫氧還蛋白(TRX)。NADPH也被稱為一個重要的電子供體和不可或缺的輔助因子,用於傳輸和保留還原電位為許多合成代謝反應。
NADP(H)主要與不同親和力的細胞內蛋白結合。細胞內NADP(H)含量在不同組織和細胞類型之間存在顯著差異。例如,總的是nad (H)大約是420 nmol / g在鼠肝溼重和總額的59%是nad (H)中發現線粒體和30 nmol / g在骨骼肌溼重,和NADPH細胞溶質濃度是3.1± 0.3和37±2 M在海拉細胞線粒體基質。此外，肝臟中線粒體和細胞質NADP(H)系統的氧化還原電位在400mv左右相同。
越來越多的證據表明，細胞NADP(H)含量的再生和維持與各種病理條件密切相關，如糖尿病、心血管疾病、神經退行性疾病、衰老，特別是在腫瘤發生和癌症進展中。與非腫瘤細胞相比，腫瘤細胞通常維持高水平的NADPH，這不僅是為了增強氧化還原防禦能力，也是為了進行生物合成反應以維持其快速生長。這一認識促使了NADPH代謝的分子研究和開發抗癌藥物。最近的研究表明，基於NADPH代謝的治療調節已被廣泛視為一種新的和有效的抗癌策略。
在這篇綜述中，作者對目前有關NADPH代謝的文獻進行了綜述，包括其生物學功能、調控機制以及直接或間接針對NADPH代謝在癌症中的治療幹預。
論文ID
題目：NADPH homeostasis in cancer: functions, mechanisms and therapeutic implications
譯名：NADPH穩態在癌症中的功能，機制和治療意義
期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
IF：13.493
發表時間：2020.10.7
通訊作者單位: 中山大學
DOI號：https://doi.org/10.1038/s41392-020-00326-0
主要內容
在癌症中依賴NADPH的生物學功能
NAD(H)和NADP(H)都是用於轉移和保留還原電位的輔助因子。雖然NAD(H)和NADP(H)的結構密切相關，但它們被獨特的分離酶識別並發揮不同的功能。NAD(H)主要參與分解代謝反應，而NADP(H)主要參與細胞抗氧化作用和合成代謝反應。
在癌細胞中，克服氧化應激是腫瘤進展的關鍵步驟。NADPH在細胞抗氧化系統中發揮關鍵作用，提供還原等價物來生成還原形式的抗氧化分子，這些抗氧化分子被癌症細胞的生物學行為高度糾正。一方面，GSH還原酶利用NADPH作為重要的輔助因子，將GSSG轉化為GSH，然後GSH作為GSH過氧化物酶(GPX)的共底物，將過氧化氫(H2O2)和其他過氧化物還原為H2O或酒精，使ROS失活。
NADPH也是幾個還原合成反應的重要電子源，包括脂肪酸、胺基酸、核苷酸和類固醇合成，以維持腫瘤細胞的快速生長。NADPH提供主要的限速酶脂肪酸合酶（FASN）的還原當量，以乙醯基CoA作為引物和丙二醯CoA作為兩碳供體來合成脂肪酸，並提供鐵硫所需的電子 （Fe / S）蛋白質組裝，參與非必需胺基酸的生物合成和硫辛酸的合成，tRNA修飾，DNA複製和修復以及端粒的維護。
圖一：在癌症中依賴NADPH的生物學功能
NADPH穩態在癌症中的分子機制
了解NADPH的生產和消費路線對全面理解癌症代謝是必要的。NADPH穩態主要受幾種代謝途徑和酶的調節，包括NAD激酶（NADK），戊糖磷酸途徑（PPP），葉酸介導的一碳代謝，蘋果酸酶（ME），煙醯胺核苷酸轉氫酶（NNT），胞質或 線粒體NADP依賴性異檸檬酸脫氫酶（IDH1和IDH2），穀氨醯胺代謝和脂肪酸氧化（FAO）。然而，對於細胞內一般的NADPH生成，這些途徑和酶對NADPH生成的相對貢獻仍不清楚。最近的研究表明，細胞內NADPH主要是由PPP、葉酸介導的單碳代謝以及癌症和增殖細胞中的ME產生的。同時，越來越多的證據表明，這些不同的過程和酶在癌症中NADPH穩態中有功能聯繫。例如，FAO加速了TCA循環以產生檸檬酸鹽，檸檬酸鹽通過ME1和IDH1出口到細胞質中參與NADPH的生成。在這裡，作者回顧了NADPH在其從頭合成後的動態平衡機制，相關酶和途徑在癌症中的相對貢獻的現有知識。
圖二：NADPH穩態在癌症中的分子機制
總之，NADPH穩態的重要作用已通過細胞抗氧化作用和合成代謝反應在癌症的發展和進展中得到越來越多的認識。通過靶向NADPH的合成途徑抑制細胞內NADPH的可用性，以破壞NADPH的穩態，目前被認為是癌症治療的一個重要和潛在的策略。
原文連結
https://doi.org/10.1038/s41392-020-00326-0
參考文獻
1.Chiarugi, A., Dolle, C., Felici, R. & Ziegler, M. The NAD metabolome-a key determinant of cancer cell biology. Nat. Rev. Cancer 12, 741–752 (2012)
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