是敵或友?膳食類黃酮在癌症治療中對Nrf2/ARE途徑的調節

"民以食為天"，人們對於食物的關注度從不曾減弱。於許多人而言，好的食材不僅好吃，還能用於食療來 "治病"。然而，食物的構成並非是單一的，一種食材中會含有多種物質，而這些物質對於我們人體而言也是有好有壞。因此，食療的運用還是需建立在對於食材成分的了解之上。本篇文章就來為大家介紹我們膳食中會碰到的一種化合物成分——類黃酮，看看它在癌症治療中是如何扮演「兩面人」的角色。

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在了解膳食類黃酮前，我們首先要知道一個人從健康到患病，體內往往會經歷一個量變到質變的過程。罹患癌症之前，人體中發生的一些生物反應會產生活性氧 (ROS)，ROS的過量生成 (量變) 導致的氧化應激將破壞DNA結構，並進一步導致原癌基因和抑癌基因的表觀遺傳改變，引發癌變 (質變)。因此，ROS必須維持在細胞的非有害基礎水平 (即氧化還原穩態)，以防止氧化應激誘導的DNA損傷，而調節與抗氧化防禦系統和其他細胞保護性基因相關的蛋白質表達的信號途徑也顯得至關重要。保護性基因的轉錄激活，由稱為「抗氧化劑響應元件 (ARE)」的順式作用元件介導，轉錄因子「核紅系2相關因子2 (Nrf2)」與ARE結合，可以保護細胞免受氧化應激誘導的細胞死亡。

Nrf2/ARE途徑發揮作用的機制

在正常的生理條件下，Keap1蛋白通過與Nrf2蛋白相互作用以及與泛素化相關的Nrf2降解來抑制Nrf2蛋白的活化。由ROS引起氧化應激後，Keap1的半胱氨酸殘基的氧化使Nrf2從Keap1蛋白解離，然後通過磷酸化穩定Nrf2。磷酸化的Nrf2易位到細胞核中，並與sMaf轉錄因子結合到ARE上。ARE驅動下遊的抗氧化劑防禦，從而避免DNA損傷和隨後的致癌作用，以恢復正常的生理狀況。

膳食中的類黃酮通過在不同階段影響Nrf2/ARE途徑來激活該途徑，因此對癌症的化學預防具有潛在的影響。然而，Nrf2/ARE途徑的激活並不總是有益的，因為相同的類黃酮也可能促進癌細胞的生長。為了進一步了解類黃酮對於Nrf2/ARE途徑的影響，來自加拿大戴爾豪斯大學的Tharindu L. Suraweera等人在Antioxidants期刊上發表了一篇綜述，文中總結了黃酮類化合物在癌症化學預防和加劇癌症方面對Nrf2/ARE途徑的調節的雙重作用以及潛在的細胞機制。

圖1. 膳食類黃酮在正常細胞中Nrf2/ARE途徑的調控中的作用。

類黃酮—癌細胞中Nrf2/ARE的激活

Nrf2/ARE途徑的激活主要是通過破壞Keap1和Nrf2相互作用[2]，Nrf2磷酸化和防止Nrf2泛素化來進行的。研究表明，一些維生素和各種飲食植物化學物質 (包括類黃酮，蘿蔔硫素，生物鹼和多酚) 在非癌症實驗模型中通過不同的機制激活該途徑[3]。在體外和臨床前研究中，黃酮類 (木犀草素，黃岑苷和芹菜素) 在上調Nrf2蛋白表達中更為突出[4-6]。例如，木犀草素在減輕大鼠生理濃度的成肌細胞H9C2細胞中高糖誘導的細胞損傷中上調Nrf2蛋白的表達。黃岑苷還可以增加Nrf2蛋白的表達，抵抗缺氧誘導的成肌細胞H9C2細胞凋亡。此外，在通過血管內穿孔誘發蛛網膜下腔出血後，腹膜內施用黃岑苷對大鼠表現出相似的作用[5,7]。有研究表明，芹菜素可增加人視網膜色素上皮ARPE-19細胞對叔丁基過氧化氫 (t-BHP) 誘導的氧化性細胞損傷的反應，從而增加Nrf2蛋白水平，其濃度遠高於其他黃酮濃度[6]。此外，在高濃度下，芹菜素將上調Nrf2表達，以抵抗過氧化氫誘導的人腎小管上皮HK-2細胞的氧化應激和細胞損傷[8]。

類黃酮—癌細胞Nrf2/ARE的抑制

作者認為，對抑制癌細胞中Nrf2/ARE途徑的特定類黃酮的鑑定，在探索其在癌症治療中的應用有著重大意義。有趣的是，已有學者研究發現了三種黃酮，木犀草素，芹菜素和白楊素，它們都能有效抑制不同癌細胞系中的Nrf2/ARE途徑[9-14]。在癌細胞中，類黃酮可以激活Nrf2/ARE途徑，隨後通過異種生物的解毒，藥物運輸和中和反應性物種來恢復氧化還原穩態，而這也會導致癌細胞的存活和癌症的加劇。幾種ARE驅動基因的表達通過促進代謝反應，例如穀氨醯胺合成[15,16]，NADPH和戊糖磷酸途徑中的葡萄糖代謝和三羧酸循環，從而促進癌細胞的增殖。[15-19]。此外，激活Nrf2/ARE途徑後，類黃酮會促進其他信號分子與Nrf2/ARE途徑之間的互相串擾。

圖2. 飲食類黃酮在癌細胞的Nrf2/ARE途徑中的作用。

類黃酮與Nrf2/ARE：是敵或友？

黃酮類化合物在Nrf2/ARE途徑激活中的作用引起了關於它們在預防癌症 (在正常細胞中) 和加劇癌症 (在癌細胞中) 中的雙重作用的爭論[20]。黃酮類化合物 (即木犀草素，芹菜素)，黃酮醇 (即楊梅素，槲皮素)，黃烷-3-醇 (即表兒茶素)，黃烷酮 (即柚皮苷) 和異黃酮 (即染料木黃酮) 在癌症和正常細胞/實驗動物中，於Nrf2/ARE途徑的激活均表現出雙重作用。因此，我們可將類黃酮視為一把雙刃劍，因為相同的化合物既具有充當化學預防劑的潛力，也可能具有加劇癌細胞生存，生長的潛力。考慮到類黃酮可能通過激活Nrf2/ARE途徑促進已經存在的癌症生長，未來醫學界應對此展開更深層面的研究與探索，獲得有關的體內和臨床數據來找尋真相，造福人類。

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期刊簡介

Antioxidants (ISSN 2076-3921, IF5.014) 是一個國際型開放獲取期刊，於2012年創刊，自創刊以來由美國內華達大學Stanley Omaye教授擔任主編，期刊重點介紹與抗氧化劑有關的新見解和想法，主題涵蓋但不限於：生物系統中氧化能力的評估，天然抗氧化劑的藥效學和藥代動力學和膳食抗氧化劑等內容。期刊採取單盲高標準同行評審制，一審周期約為12.5天，文章從接收到發表僅需2.3天。