治療重症肝炎,拉米夫定和恩替卡韋誰更好?

2020-12-05 醫脈通

作者：譚友文 江蘇大學附屬鎮江市第三人民醫院

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中國是一個慢性B肝大國，當前仍有七千餘萬慢性B肝感染者，其中慢性B肝患者約兩千萬人，這部分患者後期都有進展為肝硬化、肝細胞癌的風險。重症肝炎已成為B肝患者的最大隱患。抗病毒治療可以降低不良後果發生的概率，這讓大量的B肝患者受益，也是醫學界公認的治療成果。


拉米夫定作為一個核苷類似物，是用於治療B肝的第一個抗病毒藥物，也是裡程碑式的藥物，它拯救了千萬B肝人，但由於它的高耐藥率，已經被恩替卡韋、替諾福韋等一線抗病毒藥物所替代，各大臨床指南也均不再建議使用拉米夫定用於B肝的抗病毒治療。


但對於重症B肝肝炎的抗病毒治療用藥，卻廣泛被爭議，甚至專科醫生分裂成了拉米夫定派和恩替卡韋派。近期讀到一篇文章：拉米夫定和恩替卡韋治療慢性加急性肝衰竭的完全性及有效性：系統回顧及meta分析（J Clin Gastroenterol. 2017 Jul;51(6):539-547），或許可以解答這個困擾廣大醫生的疑問，讓更多患者獲益。


研究方法


文獻納入標準：（1）隨機對照研究。（2）比較拉米夫定和恩替卡韋的頭對頭研究。


文獻排除標準：（1）單臂研究，不含拉米夫定或者恩替卡韋。（2）數據不全面。


研究時間從2000年1月到2015年12月，資料來自於PubMed, ClinicalTrials.gov.


主要觀察指標是短期和長期死亡率（短期死亡率定義為4個月內因任何原因死亡，而長期死亡率為定義為超過4個月的死亡），次要觀察指標包括病毒學指標和生物化學反應。


從589個相關的研究中，篩選出11個符合要求的研究，3個前瞻性研究，8個回顧性研究。共有1491名患者入選。詳見圖1。


 

圖1  研究方法


結果顯示


使用拉米夫定和恩替卡韋治療的患者短期死亡率是相似的，相對危險度是0.99（95%的可信區間0.78-1.27）；但在長期生存方面恩替卡韋組是高於拉米夫定組的，相對危險度是0.60（95%的可信區間0.45-0.80）。此外，恩替卡韋抑制病毒HBVDNA的不可測率要高於拉米夫定，相對危險度是1.34（95%的可信區間1.09-1.63），ALT的復常率也是恩替卡韋更好，相對危險度是1.13（95%的可信區間1.05-1.21)）。


安全性問題：有三個研究提到了這兩個藥物的安全性問題，其中最關注的是乳酸中毒，在這三個研究中均未發現乳酸中毒的病例，其他研究信息未提及。


B肝復發的問題：有兩個研究提到了B肝復發的問題，其中一個研究未發現復發，另一個研究，在拉米夫定組發現兩例B肝病毒復發，終止治療換用其他抗病毒藥物。


結論


B肝肝衰竭是危及患者的急重症，當前除了肝移植，尚缺乏高效的治療方式，而抗病毒藥物治療可以降低肝衰竭的死亡率。


至今為止，上述系統分析被納入文獻參考頻率最高，就拉米夫定和恩替卡韋這兩個藥物的臨床比較，很具有說服力。從短期死亡率來看，這兩個藥物並沒有明顯差異性。長期生存率上，恩替卡韋高於拉米夫定組。病毒學指標和生化學指標，恩替卡韋優於拉米夫定。此外，對比研究案例中還出現了拉米夫定治療B肝復發的問題，而支持肝衰竭使用拉米夫定的醫者所擔心的問題在於：藥物導致的乳酸中毒，在恩替卡韋的臨床使用研究中並未出現。


我國肝衰竭指南對B肝肝衰竭抗病毒治療給出了推薦意見：對HBV DNA 陽性的肝衰竭患者，不論其檢測出的HBV DNA 載量高低，建議立即使用核苷(酸)類藥物抗病毒治療。在肝衰竭前､早､中期開始抗病毒治療，療效相對較好。對慢加急性肝衰竭的有關研究指出：早期快速降低HBV DNA 載量是治療的關鍵，若HBV DNA 載量在2周內能下降二次方，患者存活率可提高。抗病毒藥物應選擇快速強效的核苷(酸)類藥物。建議優先使用核苷類似物，如恩替卡韋､替諾福韋。


參考文獻：

[1]Huang KW, Tam KW, Luo JC, Kuan YC.Efficacy and Safety of Lamivudine Versus Entecavir for Treating Chronic Hepatitis B Virus-related Acute Exacerbation and Acute-on-Chronic Liver Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Gastroenterol. 2017 Jul;51(6):539-547.

[2]中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組肝衰竭診治指南(2018 年版).

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