讓病毒卡在神經末梢，新型皰疹病毒疫苗顯示出意想不到的效果

2020-11-17 生命科學前沿


在辛辛那提大學、西北大學和內布拉斯加-林肯大學的一項新研究中，開發出了一種新型基因編輯形式的單純皰疹病毒（HSV），其表現或優於目前領先的候選疫苗。研究者發現，利用修飾的活病毒疫苗來接種豚鼠或能顯著增加其機體中抵禦病毒抗體的產生，當接種較強毒力的HSV時，接種疫苗的動物表現出了較少的生殖器損傷、病毒複製和較少的病毒脫落現象，而這種病毒最早非常容易進行傳染。

這項研究發表在11月6日的《NPJ VACCINES》雜誌上：The R2 non-neuroinvasive HSV-1 vaccine affords protection from genital HSV-2 infections in a guinea pig model，研究發現給豚鼠接種改良活病毒可以顯著增加抗病毒抗體的產量。當受到單純皰疹病毒毒株的挑戰時，接種疫苗的動物表現出更少的生殖器損傷，病毒複製和病毒脫落。

這種修飾過的病毒實際上是1型單純皰疹病毒的一種，最常見的症狀是引起嘴唇周圍的唇皰疹。研究發現，該疫苗對通常導致生殖器皰疹的性傳播2型HSV也具有交叉保護效果，這一事實表明，針對HSV-2的疫苗版本可能被證明更有效。

儘管HSV-1或HSV-2病毒普遍存在，但40多年的研究尚未產生一種獲得批准的疫苗。部分困難在於：包括HSV在內的阿爾法皰疹病毒已經進化出一種特別複雜的方式，可以逃避旨在摧毀它們的免疫反應。

在感染口腔或泌尿生殖道的黏膜組織後，HSV會到達傳遞疼痛、觸覺等感覺信號的感覺神經末梢。在一個特殊的分子開關的幫助下，病毒進入神經細胞，搭上一輛「分子版的有軌電車」，沿著神經纖維進入感覺神經元的細胞核。雖然黏膜感染很快就會被免疫反應清除，但受感染的神經細胞成為人體免疫系統的避難所，而HSV只有在宿主體內類固醇或其他應激激素升高的刺激下才會離開。

防止HSV到達神經系統安全部位

內布拉斯加州的Gary E. Pickard和Patricia J. Sollars，以及西北大學的Gregory Smith和塔夫斯大學的Ekaterina Heldwein，花了數年時間研究如何防止HSV到達神經系統的安全部位。

當Heldwein描述了一種特定的阿爾法皰疹病毒蛋白pUL37的結構時，研究小組懷疑這種蛋白對沿著神經纖維移動的病毒是不可或缺的。基於這種結構的計算機分析表明，蛋白質的三個區域可能對這一過程很重要。

Pickard和Sollars給老鼠注射了一種修飾蛋白質2區(R2)的病毒。正如預期，病毒沒有深入到神經系統深處，而是卡在了神經末端。但是研究小組也知道，修改HSV可能會產生意想不到的後果。

「你可以阻止病毒進入神經系統，」Pickard說。「通過製造廣泛的破壞性突變，做到這一點並不難。但是，當你把病毒打擊得太厲害，以至於它不能很好地複製時，你就不能獲得一個強大的免疫反應，從而保護你免受未來的感染。」

因此，當進一步的研究表明，這種變異的R2病毒在小鼠體內的疫苗效果良好時，研究人員也為此感到振奮。此外，它還規避了其他疫苗方法中出現的某些頑固問題。一些方法涉及僅用HSV的一部分成分或抗原來挑戰免疫系統，啟動人體識別它們，但有可能遺漏其他成分。有些研究對病毒進行了改造，使其僅能複製一次，從而防止病毒在神經系統中長期存在，但也減少了病毒在黏膜組織中的傳播，進而減少了強烈的免疫反應。

Pickard表示：「要麼你的亞基疫苗沒有提供足夠的抗原，要麼你使活病毒本質上病重到不能很好地產生免疫反應。這就是為什麼我們對我們的R2平臺如此樂觀，因為它避免了所有這些問題。」

豚鼠實驗效果優異

值得一提的是，辛辛那提兒童醫院醫療中心的研究人員David Bernstein通過一個由美國國立衛生研究院支持的項目評估皰疹病毒候選疫苗。他注意到該團隊的成功，並於2018年聯繫了西北大學的Smith。有了R2修飾的HSV-1，Bernstein決定在豚鼠身上測試它對抗HSV-2感染的有效性。

結果發現，在12隻接種了R2的豚鼠中，只有一隻在注射了HSV-2後出現了急性病變。相比之下，在12隻接受了另一種有希望的候選疫苗的豚鼠中，有5隻在最近的一次人體臨床試驗中失敗了。

然而後一種候選疫苗對豚鼠釋放病毒的天數沒有明顯的影響，研究小組的R2疫苗將釋放時間從29天縮短到13天左右。與沒有接種疫苗或其他候選疫苗的豚鼠不同，接種R2疫苗的豚鼠的腦細胞群中沒有顯示出HSV-2的跡象。與此同時，中和抗體在接種R2的豚鼠中比接種其他候選疫苗的豚鼠高3倍。

動物體內接種R2、親本株F或野生型株17 syn+

R2疫苗如此大幅度地抑制了病毒脫落，這是非常重要的，因為即使病毒脫落不會造成損害，也會將病毒傳播出去。

研究人員表示：」如果你患有生殖器皰疹，你可以在不知情的情況下把它傳染給你的另一半。因此，脫落物被如此多地清除是一個很好的跡象。」

由於R2疫苗的HSV-1版本顯示出了對性傳播的同類疫苗具有交叉保護的前景，研究人員現在要做的事情包括製作和測試抗HSV-2病毒的HSV-2疫苗。

就在Bernstein和他的NIH項目對R2疫苗設計表示出興趣的時候，Pickard和Smith創辦了一家名為Thyreos LLC的初創公司，旨在進一步開發並最終批准他們的R2疫苗設計。

對於來自內布拉斯加州和伊利諾斯州的兩名研究人員來說，他們正致力於為家畜牛和豬研製疫苗，特別是與自身的alpha皰疹病毒對抗的疫苗。在牛身上，牛皰疹病毒可以引起呼吸道疾病，抑制食慾，甚至導致小牛流產，所有這些導致每年數十億美元的收入損失。雖然針對牛的改良活病毒疫苗確實存在，但它也會進入牛的神經系統。

Pickard表示：「當這些牛被裝上卡車運到飼養場時，環境就變得緊張了。隱藏在免疫系統中的病毒會重新激活。它們開始從鼻子裡的排洩物排出病毒，然後它們會把病毒傳給飼養場的其他動物，這些牛就會患上呼吸道疾病。」

目前，研究者們希望能證明R2的設計優於目前全行業的疫苗，並準備著手進行一系列新的研究。而Pickard和Smith也開始了對該企業的第一輪種子基金。

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