DNA/RNA靶向NGS技術對原發部位未知癌種有臨床指導價值

2020-10-26 測序中國

近日，日本一項II期臨床試驗發現，使用NGS技術可預測腫瘤起源部位並檢測未知原發性癌症（CUP）的基因突變。結果顯示，基於NGS可預測15種不同的原發性腫瘤類型，並檢測到多種常見基因突變，有助於指導靶向治療並改善患者預後。經NGS檢測指導進行靶向治療的CUP患者，一年生存率達53％，中位總生存期為13.7個月，中位無進展生存期為5.2個月，客觀緩解率為39％。該研究結果發表在JAMA Oncology上，文章題為「Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site : A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial」。

該研究是一項在日本19家機構進行的非隨機試驗，2015年3月至2018年1月共登記了111名未經治療的轉移性癌患者。經過評估篩選，其中97名患者被納入療效分析階段。這些患者經標準診斷方法後仍未發現原發腫瘤部位。研究團隊對這些患者的腫瘤樣本進行了RNA測序和靶向DNA測序，並利用一種算法根據基因表達和基因改變數據預測原發腫瘤部位。

根據測序數據，研究人員在97名患者中預測了15種不同的原發性腫瘤類型，其中最常見的是肺癌、肝癌、腎癌和大腸癌。檢測到的最常見基因突變發生在TP53、KRAS和CDKN2A中。

圖：基於基因表達和基因突變，NGS數據預測了15種不同腫瘤類型。

然後，患者根據這些腫瘤類型預測結果及其基因改變接受相應的治療，包括分子靶向治療，並評估一年生存率。作為次要終點，研究人員分析了患者的中位總生存率和無進展生存率，以及客觀反應率和治療安全性等因素。

數據顯示，該研究中的患者一年生存率達到53.1％，可認為達到了主要終點。中位總生存期為13.7個月，中位無進展生存期為5.2個月，客觀緩解率為39％。

研究發現，在68位預測具有更高反應腫瘤類型的患者（包括淋巴瘤、非小細胞肺癌、結直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌或膀胱癌）中，總生存期為15.7個月，無進展生存期為5.5個月。在29例反應較差的癌症患者（包括膽道癌、胰腺癌、胃食管癌，肝癌，宮頸癌，子宮內膜癌和頭頸癌）中，中位總生存期為11個月，無進展生存期為2.8個月。

圖:研究中所有患者及反應性較差的腫瘤類型患者的總體生存期和無進展生存期。

研究團隊表示，雖然醫生是最終決定治療方法的人，但患者接受的治療方法因其預測的腫瘤類型和檢測到的基因改變而不同。這可能導致某些預後差異，並會影響研究結果。例如，一些攜帶EGFR突變的患者可使用EGFR抑制劑（例如阿法替尼）治療，但一些攜帶特定EGFR突變類型的患者被認為是罕見的，則應進行化療而不是靶向治療。該研究在5例預測為非小細胞肺癌的患者中檢測到了EGFR突變，其中4例接受了阿法替尼治療，發現這些患者中有2位獲得了超過6個月的持久性無進展生存期。

圖：預測患有非小細胞肺癌、攜帶EGFR突變並接受阿法替尼靶向治療患者的無進展生存期。

研究人員指出，該研究發現揭示了這種測序策略的臨床應用性。特別是基於NGS的RNA和DNA圖譜可以預測腫瘤類型以及為CUP患者選擇有效的靶向治療。有趣的是，在該臨床試驗之前對CUP患者進行的一項隨機研究中，與經驗性化療相比，使用基於微陣列的基因表達分析確定位點特異性治療沒有顯示改善的結果。研究人員推測，這可能是由於「基於微陣列的表達譜的預測能力不足。」

研究人員表示，潛在的差異性使得該研究存在局限性，且只有經批准的靶向藥物才可使用。因此，該臨床試驗中沒有患者接受免疫檢查點抑制劑治療，因為相關抑制劑當時尚未批准用於預測到的腫瘤類型。

該研究評估了針對CUP患者的位點特異性治療的臨床應用，發現通過NGS進行基因表達和基因突變的圖譜分析，可以預測原發腫瘤部位並指導分子靶向治療，有望改善未知原發部位癌症患者的臨床療效。表明基於NGS的靶向治療，是未知原發部位癌症患者的一種很有前途的策略，值得在隨機臨床試驗中進行研究。

參考資料：

1.Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site：A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2771755

2.NGS-Based Profiling May Guide Treatment for Patients With Cancers of Unknown Primary

https://www.genomeweb.com/cancer/ngs-based-profiling-may-guide-treatment-patients-cancers-unknown-primary#.X40rCZ2wOM9

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