原創 何笑松 返樸
研究已經證實，安慰劑效應可以調節免疫反應，增強抗感染能力；「樂觀的癌症患者活得更久」，也確有其事。今天我們就講講安慰劑是怎樣通過＂欺騙＂大腦裡的獎賞系統，來發揮治療效應的。
撰文 | 何笑松（加州大學戴維斯醫學院退休教授）
第二次世界大戰期間，哈佛醫學院的比切爾醫生在前線野戰醫院中觀察到，緊急情況下有人用生理鹽水代替嗎啡止痛，居然獲得成功。受此啟發，戰後他與同事開創了對安慰劑效應的科學研究，證明了安慰劑的療效是客觀存在的事實，而不是病人的主觀臆想。比切爾等人的工作直接導致美國新藥審批標準的重大變革，以及為了淘汰無效藥物而對現有藥品市場的大清理。（詳見：）
疾病和創傷的各種症狀中，疼痛或許是最普遍的一種。也許正因為如此，「病痛」常常被作為「疾病」的代名詞。比切爾等人早期的安慰劑研究也主要集中於它對疼痛的作用。他們發現在一定的條件下，安慰劑的確有可能像止痛劑嗎啡一樣減輕痛感，但沒有真正回答這是為什麼。事實上，儘管嗎啡在臨床上早已作為止痛劑使用多年， 醫學界也完全不知道它的作用機制。直到1970年代以後，隨著腦神經科學的發展，這一問題的答案才開始浮現。
安慰劑生物學的誕生
千百年來，人類一直在使用各種天然產物來紓解疼痛。用得最早最廣的天然止痛劑是鴉片。據考證，早在五千多年前，中東兩河平原上的蘇美爾人就開始種植鴉片，供娛樂及藥用。嗎啡就是鴉片所含的一個主要活性成分，不僅具有很強的鎮痛作用，而且用後能使人產生欣快感，也正因此它極易造成上癮。嗎啡有強烈的抑制呼吸作用，過量使用嗎啡以及其它鴉片類毒品能造成死亡。對這些捨命吸毒的癮君子進行急救的一種解藥名為納洛酮，它是嗎啡類物質的拮抗劑。
1970年代初，科學家發現大腦神經細胞表面有一種受體分子，可以識別嗎啡等鴉片類藥物，這種受體因此被命名為「鴉片類受體」。嗎啡就是通過與這個受體結合，阻斷大腦接收到的疼痛信號，降低疼痛的感覺。納洛酮的作用則是阻止嗎啡分子與受體的結合。1975年，蘇格蘭的一組研究人員發現，大腦本身也可以產生一類作用與嗎啡相似的物質，稱為內啡肽，其英文原名endorphin就是「內源性嗎啡」（endogenous morphine）的縮寫。內啡肽和嗎啡一樣，可以結合到鴉片類受體上，發揮止痛作用，造成欣快感。換句話說，它是我們的大腦自行產生的止痛劑。由此看來，識別內啡肽的受體被命名為「鴉片類受體」，實在是本末倒置，這受體本是造物主設計出來識別內源止痛劑的，嗎啡只不過是鳩佔鵲巢罷了！
美國加州大學舊金山醫學院有個神經生物學家萊文（Jon Levine），猜測安慰劑的止痛作用可能與內啡肽有關。為了證實自己的猜想，他設計了一個實驗。
萊文找來兩小時前剛拔過牙，正在經歷疼痛的病人，首先給他們注射一針安慰劑，但告訴他們打的是止痛劑。注射後有一些病人的疼痛沒有改善，另一部分病人疼痛減輕。我們已經知道，這些疼痛減輕的病人就是安慰劑應答者，安慰劑效應在他們身上發揮了作用；而疼痛沒有減輕的病人是安慰劑不應者。
接下來就是這個實驗的關鍵部分。研究人員給所有病人再注射一針，這次用的是納洛酮。注射以後，安慰劑不應者的疼痛沒有惡化，表明納洛酮本身不會造成疼痛；而安慰劑應答者的疼痛則明顯加劇，達到和安慰劑不應者相同的程度。這一結果表明，安慰劑效應被納洛酮消除了。
已經知道納洛酮是嗎啡的特異性拮抗劑，可以防止嗎啡和腦細胞的鴉片類受體結合，阻斷嗎啡的藥理作用。可是這些病人並沒有注射過嗎啡，那麼納洛酮起的作用是什麼？唯一合理的解釋就是安慰劑效應誘發大腦產生了內源嗎啡——內啡肽，正是這些內啡肽減輕了患者的痛感，而納洛酮則阻斷了內啡肽和嗎啡受體的結合。
1978年，萊文以「安慰劑止痛的機制」為標題，在《柳葉刀》發表了他的發現[1]。萊文的結果很快被其它研究團隊證實。這一工作的劃時代意義在於第一次從神經生物學的角度，揭示了安慰劑效應的物質基礎。萊文的同行曾經這樣評論:「安慰劑生物學由此誕生。」
大腦的獎賞系統
隨著腦神經科學的發展，特別是採用了正電子斷層掃描（PET）、功能性磁共振成像（fMRI）等非侵入性的影像技術以後，可以在無創的條件下實時觀察人腦皮層各部分的活動情況，神經生物學家已經能將大腦中掌管記憶、情緒、語言等不同功能的區域直接定位到大腦皮層的不同部位。這些研究發現，除了內啡肽，大腦還能產生其它一些類似的、具有治療作用的內源激素，分別通過相關的特異性神經控制迴路發揮作用。大名鼎鼎的多巴胺就是這類激素中的一個。
大腦是控制動物多種行為的神經中樞。動物個體有兩種行為對整個種群特別重要：一是進食，二是交配。進食才能得到必須的營養，使個體生存、發育；交配才能產生後代，令種群延續。在進化的過程中，通過自然選擇在動物體內形成了一套機制：對有益的行為進行獎賞，以鼓勵多多進行。具體來說，就是在進食或交配時，讓大腦中產生一類能激發快感的激素，稱為「快樂激素」，其中包括多巴胺、內啡肽、5-羥色胺等等。這種獎賞機制的運作涉及神經系統中分別掌管不同功能的各部分，多巴胺等激素的一個功能就是在各部分之間傳遞信息，起協調作用，因此又稱為「神經遞質」（neurotransmitter）。
這套獎賞機制在人類也不例外。孔夫子早就說過，「飲食男女，人之大欲存焉。」美食、美聲、美色、美景，一切美好的事物，都能促使快樂激素分泌。適度的體育鍛鍊、唱歌、跳舞，使人心情愉快，因為大腦知道從事這些活動有益身心健康，因此分泌出快樂激素來對我們進行獎賞。
積極的心理狀態與健康的生理狀態就是在獎賞機制的作用下相輔相成的。反過來，如果缺乏理性的自制能力，一味追求毒品造成的欲仙欲死的病態快感，獎賞系統遭到毒品劫持，就會導致惡性循環，形成毒癮而不能自拔，一步步墮入萬劫不復的深淵。
與動物一樣，人腦獎賞機制也可以被先前的經驗所觸發，也就是說，學習得到的條件反射也可以觸發獎賞機制。例如辣椒能刺激舌頭，造成疼痛。為了抑制這種痛感，大腦分泌能止痛的內啡肽，在減輕舌頭疼痛的同時，製造了欣快的感覺——痛快！而我們則把這種快感與辣椒聯繫起來。這就是嗜辣者進了川菜館，看到菜單上的麻辣火鍋就食指大動，躍躍欲試的原因。
獎賞系統產生的快樂激素除了獎勵有益行為，還往往兼有其它重要的生理功能。而缺乏這些內源激素則可能造成不同的疾病。例如，內啡肽除了止痛，還與進食、喝水、運動、性交等活動有關；5-羥色胺的濃度太低則與抑鬱症有密切關係（參閱：返樸文章《》）。又如多巴胺，除了使人愉悅，還能影響學習、記憶，控制肌肉運動。如果製造多巴胺的神經細胞遭到損傷，分泌的多巴胺減少，就會造成肢體震顫、僵硬、移動遲緩、失去平衡能力等症狀，這就是帕金森症——一種神經系統的退行性疾病。臨床上治療帕金森症的常用藥物是左旋多巴，服用後藥物能進入神經細胞，轉化成多巴胺，從而減輕症狀。
臨床研究人員早已發現，用藥物治療帕金森症時，病人對治療效果的期望能造成很強的安慰劑效應，但其中的機制不明。2001年，加拿大神經生物學家斯託賽爾（A. Jon Stoessl）用接受治療的帕金森症病人進行了一項雙盲對照試驗，在實驗過程中採用PET掃描，直接觀察大腦內部受損的多巴胺活性區域發生了什麼變化。結果發現，安慰劑能顯著增加受試病人內源多巴胺釋放的水平。
參加試驗的帕金森症病人都知道藥物的療效，因此在用了安慰劑，但誤以為是用了藥物的情況下，依舊期待症狀得到改善。斯託賽爾醫生因此得出結論：這種預期心理能促進大腦製造多巴胺。這個重要的發現發表在《科學》（Science）上，它第一次把安慰劑效應與大腦的獎賞系統聯繫起來[2]。
當我們求醫時，如果信任所看的醫生以及醫生提供的治療，就會產生對疾病痊癒的期望，這就在潛意識中向大腦發出心理暗示：疾病很快會被治好。大腦因此決定對我們求醫的行為進行獎勵。於是獎賞系統中的特定部位被激活，分泌出內啡肽、多巴胺等激素。這些快樂激素一方面使我們心情愉快，另一方面還能引起各種良性的生理反應，減輕症狀，促進疾病痊癒。
「治標」或「治本」……
由於疼痛的嚴重程度主要依賴於患者的主觀感受和描述，因此常有人提出這樣的疑問：安慰劑效應可以減輕患者的痛感，對於緩解疼痛症狀確實有用；但對引起疼痛的基礎疾病，例如創傷和感染，或者癌症這樣的器質性病變，是否也有治療作用？換句話說，安慰劑效應除了「治標」，是否也能「治本」？
疼痛通常是炎症反應的一種表現。所謂炎症，是免疫系統為了修復創傷，清除感染作出的保護性反應。以病毒感染為例，免疫系統在探測到入侵病毒時，各種免疫細胞就被動員起來，大量複製擴增，遷移到被感染的部位，根據各自的分工，分泌各種不同功能的細胞因子。有些細胞因子能直接抑制病毒核酸的複製；有些能調節被感染的宿主細胞的基因表達，使之進入一種抗病毒狀態；有些能調集身體其它部位的免疫細胞，迅速奔赴戰場支援抗病毒之戰。有些免疫細胞，例如天然殺手細胞（NK細胞），還能直接將已被病毒感染的宿主細胞連同其中的病毒一起殺死。這一系列反應表現在臨床上，就是我們觀察到的紅、腫、熱、痛。免疫系統通過這樣的炎症反應就有可能清除病毒，使患者恢復健康。
然而炎症反應是一柄雙刃劍，既能消滅病毒，也可能對人體自身組織造成損害。萬一免疫系統的反應過度，形成所謂「炎症風暴」或「細胞因子風暴」，就能造成多種器官組織的大面積破壞和功能衰竭，危及生命。2020年初開始暴發流行的新型冠狀病毒引起的COVID-19重症疾病就是這樣發生的。
免疫系統如有異常，還可能將自身的健康組織誤認為是外來入侵者，發動炎症反應加以破壞，這就造成各種自身免疫疾病，例如類風溼性關節炎、紅斑狼瘡等等。除此之外，慢性炎症反應還和心血管疾病、2型糖尿病、失智等有關。最新的研究發現，免疫系統的正常功能還可能有助於防止發生抑鬱，維護心理健康[3]。
免疫系統除了保護身體對抗感染，還能監控正常細胞中發生的致癌突變，將這樣的突變細胞及時清除，把癌症消滅在萌芽狀態。
免疫系統的各種器官和身體的其它器官一樣，也受到中樞神經系統控制。由此不難想像，植根於大腦的各種心理活動，包括與安慰劑效應有關的心理活動，有可能通過神經系統傳導的信號影響免疫系統的功能。
臨床研究早已發現，抑鬱、焦慮等心理狀態會增加人體對傳染病的易感程度，而積極樂觀的情緒可以促進身體健康，包括心血管系統的健康和被病原體感染後的康復。研究人員相信，這種心理健康與生理健康的聯繫就是通過安慰劑效應實現的，對健康的正面期望可以加速病人的康復。
如前所述，臨床試驗已經證實，帕金森症患者對治療效果的期望可以激活大腦的獎賞系統，釋放多巴胺，使症狀減輕。那麼安慰劑效應調節免疫系統、增強抗感染能力的假設，是不是也可以用實驗來驗證？
實驗說了算！
2016年，以色列的一組神經生物學家精心設計了一項用小鼠進行的實驗，人為刺激小鼠大腦的獎賞系統，然後檢查小鼠抵抗細菌感染的免疫功能是否發生變化[4]。
實驗的第一步，是給小鼠大腦中負責合成多巴胺的神經細胞裝上一個開關，讓研究人員能控制細胞釋放多巴胺。這個開關是一個特別設計的蛋白質分子，橫跨細胞膜的兩面。露在細胞外面的一端是一個受體，可以識別一種名為CNO的藥物分子。一旦有CNO結合到受體上，即可觸動開關，細胞膜內側的開關另一端就發出刺激信號，使細胞產生多巴胺。
這個開關是怎樣裝上的？研究人員先構建編碼這個蛋白質開關分子的基因，將它插進一種可以感染神經細胞的病毒基因組中，得到一個重組病毒載體，然後用顯微注射，把病毒載體直接注射到大腦中的腹側被蓋區（VTA）——獎賞系統中一個能製造多巴胺的區域。病毒載體感染了VTA的神經細胞，把開關蛋白質基因帶進細胞，指導合成開關蛋白質分子。這些分子自行插進細胞膜，安裝開關的任務就此完成。
下一步，研究人員給小鼠注射藥物CNO，然後觀察小鼠行為的變化。CNO分子通過血流進入大腦VTA區，結合到受體上，觸發開關，使細胞產生多巴胺。這些實驗用鼠養在兩個相連的小室中，可以在兩室之間自由移動。未注射CNO之前，小鼠來回遊蕩於兩個小室，在每個室內待的時間基本相同。而注射了CNO以後，小鼠在哪個小室接受注射，在那裡待的時間就比在另一室久。為什麼？因為藥物激活了VTA區，啟動了獎賞機制，小鼠在哪裡注射了藥物，就在那裡待得更爽，捨不得離開。此外，與不接受注射的對照小鼠相比，VTA區激活的小鼠與同伴的社交行為也增加了，因為快樂激素使它們變得友善了！
至此，研究人員已經實現了以人工幹預精準啟動獎賞機制。萬事俱備，可以開始收集最關鍵的實驗數據了。研究人員首先給實驗鼠注射CNO，激活VTA區，24小時後檢查小鼠的各種免疫細胞，發現它們的活性提高了。此時用細菌感染小鼠，這些免疫細胞殺死細菌的能力明顯增強，小鼠體內的細菌數量顯著降低。此外，獎賞系統被激發後，針對細菌的保護性抗體水平也提高了。這些結果清楚地證明，激活獎賞系統可以增強小鼠免疫系統對抗病原體感染的能力。
由於安慰劑效應就是通過對病癒的期待心理激發獎賞系統而實現的，這項研究的結果表明，安慰劑效應對於由病原微生物感染造成的疾病也有一定的治療作用。
2018年，同一組研究人員又發表了另一篇重量級文章：他們採用類似的實驗系統，在帶有肺癌和黑色素瘤的小鼠模型中，通過激活大腦的獎賞系統，增強了免疫系統的抗腫瘤功能，使癌瘤縮小[5]。雖然相同的實驗不可能在人體中進行，這個動物實驗的結果已經很好地解釋了臨床上觀察到的現象：樂觀的心態有助於延長癌症患者的存活時間。
這些成果表明，安慰劑效應是以大腦獎賞系統的激活為基礎的。大腦本身的結構與功能為安慰劑效應提供了必要的平臺。醫生在臨床實踐中能否利用這一條件來增強治療效果？
（待續）
主要參考資料
· Finniss DG. Placebo Effects: Historical and Modern Evaluation. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 1‐27.
· Hashmi JA. Placebo Effect: Theory, Mechanisms and Teleological Roots. Int Rev Neurobiol. 2018; 139: 233-53.
· Evans D. Placebo: mind over matter in modern medicine. London: HarperCollins Publishers, 2004.
· Vance E. Suggestible You: The Curious Science of Your Brain's Ability to Deceive, Transform, and Heal. Washington DC: National Geographic Partners, 2016.
參考文獻
[1] Levine JD et al. The mechanism of placebo analgesia. Lancet. 1978; 2: 654-7.
[2] de la Fuente-Fernández R et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease. Science. 2001; 293: 1164-6.
[3] Pappalardo JL et al. Transcriptomic and clonal characterization of T cells in the human central nervous system. Sci Immunol. 2020；5: eabb8786.
[4] Ben-Shaanan TL et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat Med. 2016; 22: 940-4.
[5] Ben-Shaanan TL et al. Modulation of anti-tumor immunity by the brain's reward system. Nat Commun. 2018; 9: 2723.
原標題：《安慰劑真能治病嗎？| 揭秘安慰劑效應（二）》
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