圖為視紫紅質和阻遏蛋白複合物的高解析度三維結構。藍色所示為視紫紅質的結構；黃色所示為阻遏蛋白的結構。視紫紅質感受外界光信號，並將光信號傳導到細胞內，產生視覺；阻遏蛋白參與調控視覺的產生過程。（圖片來源：徐華強課題組）
中科院上海藥物所研究員徐華強領銜28個實驗室組成的國際交叉團隊，利用世界上最強的X射線雷射，成功解析「信號兵」蛋白的複合物晶體結構，攻克了細胞信號傳導領域的世界級科學難題。這項突破性成果，7月23日凌晨以長文形式率先在線發表於國際頂級學刊《自然》上。
2012年諾貝爾化學獎頒給兩位美國科學家，表彰他們在G-蛋白偶聯受體（GPCR）信號傳導領域做出的重要貢獻。這一研究成果揭開了人體信息交流系統的秘密，即身體如何感知外部世界，並將這些生物信號通過下遊的G-蛋白發送到細胞，具有劃時代意義。徐華強解釋說，「GPCR是目前最成功的藥物靶標，迄今40%左右的上市藥物都以GPCR為靶點。」
然而，GPCR信號傳導領域還有一個重大問題懸而未決，即GPCR如何激活另一條信號通路——阻遏蛋白的信號通路，這一直困擾著結構生物學科學家。事實上，G-蛋白和阻遏蛋白這兩個「信號兵」，構成了GPCR下遊的兩條主要信號通路。「在調節GPCR功能的過程中，阻遏蛋白和G-蛋白分別扮演『陰』和『陽』的角色。」徐華強介紹，GPCR能激活G-蛋白的信號通路，而阻遏蛋白最終可以阻止G-蛋白向下遊傳遞信號。近年研究表明，阻遏蛋白還能作為獨立的信號傳導蛋白，廣泛參與多種細胞生理活動，調節與G-蛋白通路不同的生理功能，比如人體感官功能和神經活動。
過去10年間，徐華強領導的團隊一直致力於解析「視紫紅質」與「阻遏蛋白」複合物的晶體結構。視紫紅質是一個經典的GPCR，可以感應到光信號，激活視覺功能。然而，獲得高解析度的複合物圖像需要攻克很多技術難關。
在交叉團隊協同下，科學家通過「超級雷射」給蛋白質晶體「拍片子」，他們採用世界上最亮的X射線自由電子雷射技術，用較小的晶體樣本得到了高解析度的兩者複合物晶體結構。這一結構揭示，阻遏蛋白與GPCR的結合模式，與G-蛋白與GPCR的相互作用截然不同，為深入理解GPCR下遊信號傳導通路奠定了基礎。據悉，這也是運用自由電子雷射技術獲得的首個蛋白質複合物結構，展示了新技術在結構生物學領域的強大應用前景。
專家認為，這一研究為開發選擇性更高的藥物奠定了理論基礎。徐華強表示，在藥物發現領域，對藥物靶點蛋白的結構與功能關係理解越深，開發出高效低毒藥物的機率越大。因此，選擇性「瞄準」GPCR其中一條信號通路的藥物，也就是激活或抑制「G-蛋白」、「阻遏蛋白」的信號通路，可能具有更好的療效。
據了解，這個研究項目由全世界眾多研究機構的多領域專家合作完成，包括中科院上海藥物研究所、美國溫安洛研究所、上海科技大學、美國南加州大學等中外學者，以及其他來自美國、德國、新加坡、加拿大、瑞士、愛爾蘭等國60餘名科學家。
（原載於《解放日報》 2015-07-23 10版）