國際關注！中國科研人員發現這一"遺傳密碼"可延緩衰老！

2020-12-11 北京師範大學招生辦

近日，北京師範大學邱小波教授-姜天霞副教授團隊在Theranostics（SCI影響因子8.579）在線發表了題為"Proteasome activator PA200 maintains stability of histone marks during transcription and aging"的文章，揭示了PA200-蛋白酶體維持組蛋白密碼穩定並延緩衰老。邱小波教授和林魁教授為該文的共同通訊作者，姜天霞副教授及博士生馬雙、韓夏為共同第一作者。參與這一工作的還有清華大學的頡偉教授和日本筑波大學的Tomoki Chiba教授等。該研究受到了國家自然科學基金委員會、科技部國家重點研發計劃及北京市自然科學基金委相關項目資助。

人類長達1.8米的DNA通常纏繞在核心組蛋白上形成核小體。核心組蛋白自身有多種修飾，被認為組成可遺傳至下一代細胞的表觀遺傳密碼，即"組蛋白密碼"，用以指導特定細胞類型或組織器官中基因的表達。組蛋白密碼的改變常見於各種疾病中，如腫瘤、心臟病及衰老等。因此，探究生理及病理過程中維持組蛋白密碼穩定性的機制至關重要。

蛋白酶體具有多種蛋白水解酶活性，負責細胞內大多數蛋白質的降解。普遍存在於各種組織中的26S 蛋白酶體由20S 核心催化顆粒和19S 調節顆粒組成，催化泛素化底物的降解。依賴於泛素化介導的蛋白降解的發現於2004年獲得諾貝爾獎。此外，還有由PA28a/PA28b作為調節顆粒的免疫蛋白酶體，由PA28g組成的PA28g-蛋白酶體，以及由PA200 作為調節顆粒的PA200-蛋白酶體。

2013年，北京師範大學生科院邱小波教授團隊發現PA200-蛋白酶體負責精子發生及體細胞DNA損傷過程中由乙醯化（而非泛素化）介導的核心組蛋白降解（Cell, 2013）， 修正了科學界關於體細胞組蛋白不降解的理論。

圖： 蛋白酶體激活因子PA200維持轉錄及衰老過程中組蛋白密碼的穩定性

該研究發現，核心組蛋白在轉錄過程中也會通過蛋白酶體降解。進一步，他們揭示了PA200-蛋白酶體介導了這一組蛋白降解過程。更為重要的是，PA200的敲除顯著改變組蛋白密碼H3K4me3及H3K56ac分布位置和密度。PA200的缺失加速細胞及小鼠個體衰老，導致免疫紊亂，焦慮，並縮短小鼠壽命。 他們還發現，PA200在酵母中的同源物BLM10也有類似的防衰老作用， 表明這一現象在進化上高度保守。

延伸閱讀：

邱小波，北京師範大學生命科學學院細胞生物學系教授，先後獲選為國家傑出青年和"百千萬人才工程"國家級人選，享受國務院政府特殊津貼。主持編寫了專著《泛素介導的蛋白質降解》（2008）和《泛素家族介導的蛋白質降解和細胞自噬》（2020），作為副主編參與編寫了全國高等教育醫學數位化規劃教材《醫學細胞生物學》（2015）。近年來，主持國家基金委重點項目和重大研究計劃集成項目、科技部國家重點研發計劃項目等多個國家級重大研究項目。主要研究泛素化及乙醯化介導的蛋白質降解及其對細胞增殖、凋亡、自噬和精子發生的調控，取得了一系列原創性成果。

林魁，北京師範大學生命科學學院生物信息學教授。主要研究內容為：1.植物與微生物基因組分析：通過建立分析平臺，對基因組／轉錄組數據進行組裝、注釋以及基因功能與進化分析，並建立起對應的組學資料庫供相關研究者使用（主要與中國農科院黃三文研究員合作）。2.大腸桿菌實驗進化研究：利用全群體全基因組測序(whole-genome whole-population sequencing)方法研究在特定條件下大腸桿菌群體適應過程中基因組的變化動態（與生態所張大勇教授合作）。3.基因組進化：基於特定進化生物學問題，開發、改進和應用計算方法，對全基因組序列進行比較分析，試圖理解基因組水平上物種或者群體的進化歷史。

姜天霞，北京師範大學生命科學學院副教授。主持國家自然科學基金青年項目、北京市自然科學基金面上項目、以及國家重點研發計劃分課題，參與國家自然科學基金重點項目和藥企橫向項目等。2015年1月加入北京師範大學生命科學學院邱小波團隊，從事蛋白質修飾與降解相關研究。主要研究蛋白酶體降解在自噬與凋亡的交互調控、表觀遺傳調控等過程中的作用機制，及其在相應生理及病理變化中的功能（如衰老，癌症等）。

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素材來源：北京師範大學生命科學學院官網

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