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隨著人體共生菌群(commensal microbiota)及其基因組的總和-人體微生物組(microbiome)與人體健康和疾病關係研究取得了一系列突破性進展,益生菌越來越受到臨床醫生的重視。
益生菌是指給予一定數量的、能夠對宿主健康產生有益作用的活的微生物。益生菌作為藥物在臨床上的應用日益廣泛,世界上許多組織和國家制定了益生菌循證評價和推薦指南。
目前國內使用的益生菌有20餘種,主要有雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、布拉酵母菌、腸球菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌等,儘管使用的細菌種類與國外相同,但是菌株絕大多數與國外不同。
菌株(strain)是指來自不同來源的同一菌種的細菌,也稱為該菌的不同菌株,如青春型雙歧桿菌DM8504株、 長雙歧桿菌NQ-1501株等。與其他藥物的標識不同,益生菌的劑量以每個包裝含有的細菌菌落數(colony forming units,CFU)表示,CFU相當於活菌的數量。國內臨床使用的益生菌匯總見表1。
2 方法學
2.1檢索資料庫
計算機檢索中文資料庫包括中國學術期刊全文資料庫(CNKI)、 萬方全文資料庫、 中國生物醫學文獻資料庫(CBM)和中文科技期刊資料庫(維普)。
文獻納入的範圍包括:(1)近10年文獻(2006年1月至2016年10月);(2)年齡18歲以下患者;(3)國內使用的所有益生菌藥物(表1,檢索通用名和商品名)的RCT研究、 Meta分析和系統綜述。
2.2證據等級評價與推薦意見強度
對收集的文獻採用OCEBM臨床證據水平分級進行評價,並且形成推薦意見[6-7],見表2。推薦的強度依次為A、B、C和D。
3 益生菌兒科應用推薦
3. 1 胃腸道疾病
兒童腹瀉病
急性腹瀉病的主要治療原則是預防和治療脫水、繼續進食以及合理使用藥物等,使用益生菌可以縮短腹瀉病程,減少住院時間。
遷延性及慢性腹瀉病因複雜,需要積極尋找病因並予去除病因治療。在綜合治療的同時使用益生菌可以減輕症狀、縮短病程。
抗生素相關性腹瀉(AAD)的預防
AAD的發生與使用的抗生素種類及療程,患者的年齡、住院時間以及併發症等因素有關,在使用抗生素的同時使用益生菌能夠明顯減少AAD的發生率,並且減輕AAD的程度。
化療相關性腹瀉(CID)的防治
CID是腫瘤患兒接受化療過程中最常見的併發症之一,其發生率和嚴重程度因個體差異和接受的化療方案不同而不同,在使用化療藥物的同時使用益生菌能夠明顯減少CID的發生率。
炎症性腸病(IBD)的治療
目前沒有符合納入標準的益生菌在兒童IBD中應用的RCT研究, 難以形成推薦意見。國內益生菌主要用於成人輕、 中度活動期潰瘍性結腸炎(UC)的輔助治療。降低成人UC內鏡下評分的益生菌。
腸易激症候群(IBS)的治療
目前缺乏國內益生菌在兒童IBS中應用的報導,難以形成推薦意見。成人研究表明,在IBS常規對症治療基礎上添加益生菌可以提高臨床療效。
乳糖不耐受的治療
益生菌輔助治療嬰幼兒乳糖不耐受,可明顯縮短療程和住院時間。
功能性便秘
對於兒童功能性便秘,益生菌可縮短糞便腸道運輸時間,增強腸道的運動頻率,使排便次數和糞便黏稠度明顯改善,並且可以緩解排便疼痛和困難症狀,降低功能性便秘的復發率。
3. 2 肝膽疾病
膽汁淤積性肝病的治療
遺傳代謝因素、感染因素、 膽道發育異常、 圍生期等因素均可導致兒童膽汁淤積性肝病, 膽汁淤積性肝病的治療以護肝、 利膽退黃及病因治療為主。益生菌作為輔助治療, 有助於預防腸道菌群紊亂及細菌和內毒素移位、 修復腸黏膜屏障、 促進膽汁排洩等作用。
肝硬化的治療
肝硬化常為各種肝病進展的結果,肝硬化患者存在腸道菌群紊亂、移位,可伴發腸源性內毒素血症、自發性細菌性腹膜炎,甚至肝性腦病。益生菌治療肝硬化及其併發症的研究主要集中在成人或動物實驗,難以形成兒童的推薦意見。
3. 3 新生兒疾病
新生兒壞死性小腸結腸炎(NEC)
NEC是導致早產兒死亡最常見的原因,由多種因素引起,需要綜合治療。大量研究顯示,益生菌有益於NEC的預防及治療,可降低早產兒NEC的發生率及病死率、NEC的嚴重程度,而針對NEC患兒,益生菌可縮短其病程及腹脹時間。
新生兒黃疸
新生兒黃疸又稱新生兒高膽紅素血症,是新生兒膽紅素代謝異常,引起血中膽紅素升高而出現皮膚、鞏膜及黏膜黃染。引起新生兒黃疸原因很多,在綜合治療基礎上輔助益生菌治療可降低膽紅素濃度,縮短黃疸持續時間。
早產兒餵養不耐受
益生菌可降低早產兒餵養不耐受的發生率,促進患兒體重增長,能減少早產兒餵養過程中嘔吐、胃瀦留、腹脹的發生,縮短其達全胃腸道營養的時間,節省住院時間,減少靜脈營養的不良反應。添加益生菌的早產兒大便性狀更接近母乳餵養兒。
菌株特異性和劑量依賴性
益生菌的作用具有明顯的菌株特異性和劑量依賴性,即某一菌株的治療作用並不代表本屬或種的益生菌均具有這一作用。不同的菌株發揮作用所需的劑量不同,甚至同一菌株針對不同的疾病所需的劑量也可能不同,需要進一步的實驗和臨床評價。
多種菌聯合用藥與單一菌的評價
由於各種益生菌使用的菌株和劑量不同, 目前很難評價多種菌與單一菌製劑的優劣; 目前尚無證據證明多種益生菌聯合使用較單一藥物有更好的臨床療效。
與抗生素合用問題
益生菌為活的微生物,應避免與抗生素同時服用。若需同時應用抗生素,應加大益生菌劑量或錯開服藥時間,最好間隔2~3 h以上。布拉酵母菌、酪酸梭菌和芽胞桿菌製劑對抗生素不敏感,可以與抗生素同時使用。
個體化
腸道菌群紊亂的程度和方式存在個體差異,不同患者對同一藥物同一劑量的效果可能出現差異,選擇使用時應該個體化。
對益生菌安全性的擔心目前主要集中在所使用菌株能否引起潛在感染和是否能攜帶和傳遞耐藥性,但是迄今為止,全球範圍內沒有益生菌引起嚴重毒副反應的報導,國內未見到使用益生菌引起感染和傳播耐藥的報導。
益生菌主要使用的菌種如乳桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌和腸球菌,主要分離自健康人腸道,作為人體的一部分,這些菌是人類進化過程中形成的,且有些菌株作為發酵菌種應用已經有上百年的歷史。
來自人體腸道以外的菌株如布拉酵母菌、地衣芽孢桿菌和蠟樣芽孢桿菌也在臨床應用了幾十年,益生菌的安全性得到了時間的驗證。國外有報導與乳桿菌相關聯的心內膜炎、肺炎和腦膜炎個別病例的報導,均為免疫功能受損的患者。國外個別報導在免疫功能受損或有基礎疾病的患者可以發生布拉酵母菌或枯草桿菌菌血症,因此,對特殊人群使用這些菌株時應引起重視。
腸球菌是條件致病菌,已成為醫院內感染的重要病菌之一,其對萬古黴素耐藥菌株日益增多,已經引起密切關注。但是益生菌的安全性也存在菌株特異性,研究證實,屎腸球菌R0026株沒有攜帶耐藥和毒力基因。
關於益生菌對新生兒特別是早產低體重兒的安全性,國內文獻(28~36周,體重1000~2400 g)幾乎沒有明確提及副反應,國外對此意見不一,歐洲兒童胃腸及營養協會認為,沒有足夠證據支持在早產兒使用益生菌是安全的,但西班牙腸道餵養實踐指南則指出,益生菌對極低出生體重早產兒(32周,出生體重1150 g)不僅有療效而且是安全的。
此外,部分益生菌輔劑中含有牛奶成分,對於牛奶過敏的患兒則會發生過敏症狀;有的益生菌中含有能誘發炎症的麩質蛋白,可能會加重乳糜瀉患者的病情。
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