新冠肺炎、SARS、MERS,都有怎樣的病理特徵?

從2003年的嚴重急性呼吸症候群（SARS），到2012年的中東呼吸症候群（MERS），再到2019年末的新型冠狀病毒肺炎，這些由冠狀病毒感染引起的呼吸系統傳染病疫情，給民眾健康和生命安全帶來巨大威脅。下面結合文獻資料，比較SARS、MERS和新冠肺炎的病理學特徵。

一

嚴重急性呼吸症候群（SARS）

2003年，SARS全球流行，曾波及29個國家和地區。根據WHO統計，8096名感染者中有 774人死亡，病死率達9.6%。SARS發生後，國內外學者對SARS的病理學特點進行了廣泛報導，發現該病以肺和免疫系統的病變最為嚴重。南方醫科大學南方醫院4例SARS逝者解剖檢驗的主要病理變化，可歸納為肺部病變、免疫器官損傷、全身性血管炎、全身中毒性改變及繼發感染四個方面。

1. 肺部病變

肺部是SARS冠狀病毒攻擊的主要靶器官，表現為肺水腫、肺實變、肺出血。顯微鏡下肺部在早期呈脫屑性肺泡炎和滲出性病變，病變進展有廣泛性肺透明膜形成，伴有嚴重的炎症反應及壞死，部分肺泡上皮增生融合，部分細胞胞質內含有嗜酸性病毒包涵體，肺泡腔有大量單核巨噬細胞，CD68免疫組織化學染色呈陽性。恢復期肺部呈機化性肺炎改變。電鏡下可見肺泡腔內有活躍增生的肺泡Ⅱ型上皮細胞及單核巨噬細胞，胞質有群集的病毒顆粒。

2. 免疫器官損傷性變化

免疫器官是病毒攻擊的另一主要靶器官。根據病變不同狀態，可見脾和淋巴結充血、出血，脾萎縮、脾組織大片壞死；淋巴結高度血管擴張，淋巴小結消失，組織片狀壞死，淋巴竇內單核巨噬細胞增生；其他淋巴組織灶狀壞死等。

3. 全身各器官小血管炎

肺、心、肝、腎、腦、腎上腺及橫紋肌間等均可發現小血管周圍水腫，血管內皮細胞腫脹，部分血管壁呈纖維素樣壞死，血管壁內單核巨噬細胞、淋巴細胞浸潤，部分血管腔內可見纖維素樣壞死及血栓形成。

4. 全身中毒反應及繼發感染

主要表現為肝、肺、腎、腎上腺、心臟等重要實質器官組織有灶狀壞死改變，骨髓粒細胞系統、巨核細胞系統抑制明顯。

有研究提出，瀰漫性肺泡損傷及炎性滲出物導致肺實變，且肺實變及免疫功能紊亂是患者死亡的重要原因。基於文獻，SARS導致全身機體反應及病理學改變的機制如圖1所示。

圖1. SARS導致全身機體反應及病理學改變的機制。

二

中東呼吸症候群（MERS）

2012年，MERS在中東沙特地區首次爆發。MERS冠狀病毒所導致的肺炎病死率比SARS更高。至2019年11月，全球2494名MERS感染者中有858人死亡，病死率高達34.4%。MERS的病理學特徵可以歸納如下。

1. 瀰漫性肺部病變

兩篇報導均顯示肺部有瀰漫性滲出性肺泡損傷，肺泡間隔破壞、擴張，II型肺泡上皮細胞增生、脫落，大片狀水腫液伴出血和纖維蛋白滲出，透明膜形成，部分肺泡間隔和肺泡腔見數量不等的單核-巨噬細胞及多核巨細胞，伴有支氣管上皮脫落、支氣管黏膜下淋巴細胞輕中度浸潤。電鏡下見肺細胞、巨噬細胞內見密集的穗狀結構的緻密圓形病毒。

2. 多器官小血管炎、淋巴細胞浸潤

與SARS類似，MERS感染者在肺、氣管、腎、肝、骨骼肌等器官均可見小血管或組織間隙淋巴細胞浸潤，部分區域可見壞死性炎性灶。

3. 免疫器官變化

多個淋巴結中見淋巴濾泡減少、多形免疫母細胞和反應性淋巴細胞混合的小泡間增殖，脾中含有大量免疫母細胞及反應性淋巴細胞，骨髓未見異常。

三

新型冠狀病毒肺炎

2019年末，新冠肺炎在武漢市首先被報導。截止3月10日，全球已有超十萬例確診病例，儘管發病人數較多，但死亡率低於SARS的9.6%和MERS的34.4%。目前對新冠肺炎病理特徵的認識，主要來自於手術中切除的肺組織、器官穿刺取樣和逝者遺體解剖報告。

1. 兩例肺葉切除術的肺癌患者：早期病理學改變

兩名因肺腺癌接受肺葉切除術的患者患有新冠肺炎，對其切除肺葉的分析代表了病變早期的病理學改變。病變早期表現出肺水腫、蛋白滲出、肺間質增厚、肺泡腔內有多核巨細胞和巨噬細胞浸潤等病理學改變，且發現了疑似的病毒包涵體，但透明膜形成不明顯。

2. 一例新冠肺炎逝者：重要器官穿刺取樣分析

對一名新冠肺炎逝者的肺、肝、心等器官穿刺取樣發現，終末期雙肺瀰漫性肺泡損傷伴纖維黏液樣滲出物，同時右肺可見明顯肺泡上皮細胞脫落、透明膜形成，表現為急性呼吸窘迫症候群，而左肺肺水腫和透明膜形成，提示早期呼吸窘迫症候群的表現。雙肺均表現出以淋巴細胞為主的間質炎症細胞浸潤，以及核大、兩親性粒狀細胞質和突出的核仁為特徵的病毒性細胞變化，肺泡中見多核巨細胞，未檢見細胞內含有病毒包涵體。

圖2. 患者胸部X線影像。A：雙肺透明度下降，可見多發性斑片狀陰影，心影在正常範圍內，膈肌表面明亮光滑，肋膈角銳利；B：雙肺瀰漫性磨玻璃樣渾濁；C：胸部X線顯示進展性浸潤，雙肺出現瀰漫性網格狀陰影，左肺上葉和下葉可見小面積肺氣腫。

圖3. 該患者的右肺（A）和左肺（B）組織、肝組織（C）和心臟組織（D）的病理學表現。

其肺部組織學檢查提示，患者肺部表現為瀰漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，肺部總體病理學表現與SARS和MERS相似。

同時，其他器官也發現一些病變。肝活檢顯示輕度脂肪變性和輕微小葉及門脈異常，提示可能與病毒損害或藥物性損害有關。心臟組織可見少量單核細胞炎性浸潤，無其他實質性損害，提示心肌組織也被病毒受累。

3. 一例肺移植的新冠危重患者：全肺活檢病理報告

對1例行肺移植手術的危重症新冠肺炎患者全肺的活檢發現，全肺組織呈瀰漫性充血或部分出血壞死。右肺右葉外緣明顯可見出血性壞死。肺切面有嚴重的充血和出血改變。病理結果可解釋患者出現的急性肺功能障礙。

大體觀察顯示，該病例全肺表面呈古銅色，肉眼可見瀰漫性充血，多為點狀出血，部分出血壞死。值得注意的是，出血壞死主要發生在肺右下葉、中葉和上葉的外邊緣。支氣管被粘液和出血滲出物覆蓋。肺切面有嚴重的充血和出血改變。

圖4. 右肺（A、B）、左肺（C、D）大體形態，右肺邊緣明顯出血壞死。

圖5. 危重患者肺間質組織病理活檢：A、大量肺間質纖維化。B、肺間質纖維化伴部分透明變性。C、Masson染色肺間質纖維化。D、Masson染色間質纖維化，肺泡上皮細胞脫屑。E、肺出血改變。F、肺出血性梗死。G、血管壁增厚，管腔狹窄。H、閉塞性脈管炎由炎性細胞包圍。I、間質漿細胞浸潤（方框示意）。

組織病理學表現為大量的肺間質纖維化伴部分透明變性，肺出血性梗死。小血管增生，血管壁增厚，管腔狹窄閉塞。炎症細胞間質浸潤，包括淋巴細胞、漿細胞和單核細胞。經Masson染色證實肺間質纖維化。未見其他細菌、真菌感染。

可見肺泡炎伴肺泡上皮細胞（主要為II型）的萎縮、增殖、脫屑及鱗狀上皮化生的各種改變。其餘肺泡顯示肺泡隔增厚，肺泡上皮細胞壞死、脫屑。此外，還觀察到大量纖維素樣滲出物、多核巨細胞和胞漿內病毒包涵體。壞死性細支氣管炎表現為細支氣管壁壞死，管腔內可見上皮細胞。

免疫組織學結果顯示，CD3、CD4、CD8、CD20、CD79a、CD5和CD38等免疫細胞呈陽性。研究發現免疫細胞的陽性表達主要集中在肺間質和血管附近。此外，CD31、TTF1、CK5/6、CK7、CK19、SMA、F VIII和IV型膠原也呈陽性。

4. 一例新冠肺炎逝者：遺體解剖報告

對全國第一例新冠肺炎逝世患者的遺體解剖發現，死者肺部損傷明顯，炎性病變（灰白色病灶）以左肺為重，肺肉眼觀呈斑片狀，可見灰白色病灶及暗紅色出血，觸之質韌，失去肺固有的海綿感。切面可見大量黏稠的分泌物從肺泡內溢出，並可見纖維條索。對照複閱患者入院第20天CT片，見雙肺多發斑片狀磨玻璃影，可見空氣支氣管徵，以左側為重，雙下肺可見纖維條索影。

報告認為，考慮影像學所見磨玻璃狀影與肉眼所見肺泡灰白色病灶對應，提示新冠肺炎主要引起深部氣道和肺泡損傷為特徵的炎性反應。其胸腔積液量不多，淡黃色清亮液體，未見大量胸水產生，提示胸腔病變並非漿液性炎症為主。右側肺與胸膜重度粘連，提示此例可能合併感染性胸膜炎。

此例消化系統損傷情況肉眼觀不明顯。值得一提的是，小腸呈節段性擴張與狹窄相間（類似串珠狀），為個例或普遍表現需結合更多屍體檢驗情況。脾肉眼觀未見明顯異常，是否存在病變需進行組織病理學研究。腎呈顆粒性固縮腎外觀，考慮與基礎疾病有關。

因患者臨床資料顯示存在冠心病、心絞痛病史，心肌及心外膜是否存在與病毒感染相關的損害表現有待進一步研究。

該報告結果提示，新冠肺炎主要引起深部氣道和肺泡損傷為特徵的炎性反應，肺部纖維化及實變沒有SARS導致的病變嚴重，而滲出性反應較SARS明顯。對於心肌及心外膜、腎臟、脾臟、消化道器官、腦部是否存在與病毒感染相關的損害表現，有待進一步研究。

四

小結

通過對SARS、MERS及新冠肺炎的病理學改變及特徵、機制的研究進展進行文獻回顧，發現新冠肺炎與前述兩種冠狀病毒感染的病理學改變有一定共性。新冠肺炎與SARS、MERS 一樣，病理學主要改變靶向於雙肺，侵入後造成肺的瀰漫性損傷、水腫、透明膜形成，表現以單核巨噬細胞和淋巴細胞滲出為主的炎症細胞浸潤和肺泡上皮損傷為主要特徵的病毒性肺炎改變（表1）。通過系統解剖完善病理學研究，能更好地解釋新冠肺炎的臨床病理聯繫及新冠病毒引起肺損傷的機制，為國內外患者的救治提供參考，有助於醫生及時制定重症患者的治療策略。

表1. SARS、MERS及新冠肺炎的病理學特徵比較

參考文獻

1. 王慧君, 杜思昊, 嶽霞, 陳傳香. 冠狀病毒肺炎的病理學特徵回顧與展望.《法醫學雜誌》2020年2月第36卷第1期.

2. 劉茜, 王榮帥, 屈國強, 等. 新型冠狀病毒肺炎死亡屍體系統解剖大體觀察報告.《法醫學雜誌》2020年2月第36卷第1期.

3. Zhe Xu, et al. Pathological findings of COVID-19associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Res Med. February18, 2020.

4. Clinical pathology of critical patient withnovel coronavirus pneumonia (COVID-19). Preprints 2020.