全世界首例新冠肺炎病理解剖結果

2021-01-11 騰訊網

Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome

COVID-19的病理學改變與急性呼吸窘迫症候群相關

Zhe Xu*, Lei Shi*, Yijin Wang*, Jiyuan Zhang, Lei Huang, Chao Zhang, Shuhong Liu, Peng Zhao, Hongxia Liu, Li Zhu, Yanhong Tai, Changqing Bai, Tingting Gao, Jinwen Song, Peng Xia, Jinghui Dong, Jingmin Zhao, Fu-Sheng Wang

導讀

2月17日，The Lancet發表了解放軍總醫院第五醫學中心(302醫院)王福生院士團隊的病例報告。該團隊在1月27日對一例新冠肺炎死亡患者進行了病理解剖。這是全世界有文獻記錄的首例對新冠肺炎死亡患者的病理解剖。

根據其報導的結果，其肺部表現為瀰漫性肺泡損傷和肺透明膜形成，符合ARDS表現。其肺部總體病理學表現與SARS和MERS相似。

流式細胞術可發現淋巴細胞減少，但淋巴細胞同時也被過度激活。此外高度促炎性的CCR4+ CCR6+ Th17細胞增加。這可以部分解釋肺部嚴重的免疫損傷。

這次病理解剖結果對該疾病的認識和治療意義極為重大。基於其結果，我們可以設計針對該疾病重症患者的精準治療方案，如使用針對Th17細胞激活的IL-17抑制劑蘇金單抗（Secukinumab）等。我們期待有更進一步的病理解剖揭示患者肺部的病理學、病理生理學乃至免疫組織化學的改變從而進一步加深我們對該疾病的認知並為治療提供方向。同時我們也感謝為人類醫學進步做出貢獻的遺體捐贈者們。

自2019年12月下旬以來，武漢發生了一種新型冠狀病毒病(COVID-19;以前稱為2019-nCoV)的暴發，隨後該疾病又被傳播到全球26個國家。一般而言，COVID-19是一種急性自限性疾病，但也可能致命，病死率約為2％。重症者可能由於瀰漫性肺泡損傷和進行性呼吸衰竭而導致死亡。截至2月15日，已有66580例確診病例並造成1524例死亡。但是，由於幾乎無法進行屍檢或活檢，目前尚未報告該疾病的病理學改變。在這裡，我們通過在遺體解剖(autopsy)中獲取的組織樣本(biopsy samples)調查死於SARS-CoV-2嚴重感染的患者的病理特徵。這項研究符合中國國家衛生健康委員會發布的法規和赫爾辛基宣言。我們的發現將有助於了解COVID-19的發病機理，並改進針對該疾病的臨床策略。

2020年1月21日，一名50歲的男子因發熱、寒戰、咳嗽、乏力和氣促等症狀被送往發熱門診。他報告了1月8日至12日的武漢旅行史，並且於1月14日(起病第1日)出現首發症狀，表現為輕度寒戰和乾咳。但該患者仍繼續工作，直到1月21日前往醫院就診(圖1)。在醫院對該患者進行了胸片檢查並採集了咽拭子，胸片顯示雙肺多發性斑片影(附錄p2)。1月22日(起病第9日)，北京市疾病預防控制中心(CDC)通過qRT-PCR檢測證實該患者為COVID-19。

他被立即轉入隔離病房，並通過面罩給氧進行氧氣支持。予幹擾素α-2b(霧化吸入500萬U, bid)和洛匹那韋/利託那韋(500mg, bid., p.o.)作為抗病毒治療，並予莫西沙星(0.4g，qd., i.v.gtt)預防繼發感染。鑑於其出現的嚴重氣促和低氧血症，予甲強龍(80 mg, bid., i.v.gtt)以減輕肺部炎症。實驗室檢查結果列於附錄(p4)。接受藥物治療後，患者體溫從39.0℃降至36.4°C。

在起病第12日，胸片顯示患者雙肺進行性浸潤影和廣泛網格狀密度增高影。由於患者患有幽閉恐懼症，他多次拒絕ICU的呼吸機支持。因此，他接受了高流量鼻導管吸氧(HFNC)，給氧濃度60％，流速40 L/min。在起病第13日，患者症狀仍未改善，但血氧飽和度仍保持在95％以上。起病第14日下午，患者低氧血症和氣促惡化。儘管接受了HFNC(給氧濃度100％，流速40 L/min)，但血氧飽和度仍降至60％，並且患者突發心跳驟停。我們立即進行了有創通氣、胸外按壓和腎上腺素注射。但不幸未能復甦成功，該患者於北京時間1月27日18:31宣布死亡。

組織樣本取自患者的肺、肝和心臟組織。組織學檢查顯示雙側瀰漫性肺泡損傷伴纖維粘液性滲出(圖2A，B)。右肺組織出現明顯的肺泡上皮脫落和肺透明膜形成，提示急性呼吸窘迫症候群(ARDS；圖2A)。左肺組織表現為肺水腫和肺透明膜形成，提示早期ARDS(圖2B)。雙肺中均可見到間質內以淋巴細胞為主的單個核細胞炎性浸潤。在肺泡腔中出現多核巨細胞和非典型增大的肺泡細胞，其中非典型增大的肺泡細胞具有較大的細胞核，雙嗜性的細胞質內顆粒和明顯的核仁，表現出病毒性細胞病變樣改變(viral cytopathic-like changes)。我們未發現明顯核內或胞漿內病毒包涵體。

COVID-19的病理特徵與SARS和中東呼吸症候群(MERS)冠狀病毒感染中的病理特徵非常相似。此外，COVID-19患者的肝活檢標本顯示中度的微血管脂肪樣變性以及輕度的肝小葉匯管區活動性炎症(圖2C)，提示該損傷可能由SARS-CoV-2感染或藥物性肝損傷引起的。心肌間質中有少量單個核細胞炎性浸潤，但沒有其他心肌實質損害(圖2D)。

將外周血用於流式細胞術分析。我們發現，外周血CD4+和CD8+細胞的數量大大減少，而它們的狀態卻被過度激活，較高的HLA-DR(CD4 3.47％)與CD38(CD8 39.4％)雙陽性比例證實了這一點。

此外，CD4+T細胞中具有高度促炎效應的CCR4+ CCR6+ Th17細胞增加(附錄p3)。此外，發現CD8+T細胞有高濃度的細胞毒性顆粒，其中31.6％的細胞為穿孔素陽性，64.2％細胞為顆粒溶素陽性，30.5％細胞為顆粒溶素和穿孔素雙陽性(附錄p3)。我們的結果表明，以Th17的增加和CD8+T細胞的高細胞毒性為表現的T細胞過度活化，能夠部分地解釋該患者的嚴重免疫損傷。

胸片圖像提示肺炎迅速進展，雙肺之間有些許差異。此外，肝組織表現出中度微血管脂肪樣變性和輕度小葉活動性炎症，但是沒有支持SARS-CoV-2病毒感染或者藥物導致肝損傷的確切證據。心臟組織中未見明顯的組織學變化，提示SARS-CoV-2感染可能不會直接損害心臟。

儘管不建議常規使用糖皮質激素治療SARS-CoV-2肺炎，但根據該患者病理解剖中肺水腫和透明膜形成的病理表現，對於重症患者，應考慮及時適當使用糖皮質激素及呼吸機支持以預防 ARDS進展。

淋巴細胞減少是COVID-19患者的常見特徵，可能是與疾病嚴重程度和死亡率相關的關鍵因素。

我們對這一例重症COVID-19患者的臨床及病理學發現不僅能幫助確定這位患者的死因，也為SARS-CoV-2引起的肺炎的發病機理提供了新的見解，這可以幫助臨床醫生為相似的重症患者提供更合適的治療策略以降低死亡率。

通訊作者

王福生

中國科學院院士。解放軍總醫院第五醫學中心（302醫院）感染性疾病診療與研究中心主任、解放軍傳染病研究所所長、全軍愛滋病和肝病重點實驗室主任、專業技術三級專家。新型冠狀病毒聯防聯控工作機制科研攻關組成員。

發表日期：2020年2月17日

Doi：https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X

來源：CIpherC

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