藥明康德/報導
阿茲海默病和帕金森病是兩種最為常見的神經退行性疾病，不過，兩者的病理特徵、影響的大腦部位和臨床症狀有很大的區別。在阿茲海默病患者腦內，由β澱粉樣蛋白形成的斑塊和tau蛋白形成的神經纏結導致了位於海馬體和前額葉皮層的神經細胞死亡，使患者的認知和記憶功能衰退。而在帕金森病患者中，由α-synuclein蛋白形成的路易氏體主要影響中腦的黑質部分，導致患者的運動功能受損。
在這些不同的表面現象背後，兩種疾病都是由於蛋白非正常摺疊導致聚積，從而影響神經細胞功能甚至死亡。那麼這之間是否會有一些共同的機制呢？新加坡科學家的一項最新研究找到了兩者間的一個共同聯繫——β澱粉樣蛋白的前體APP蛋白上稱為AICD的部分，它有很強的神經毒性，在兩種疾病進程中都扮演的重要作用。這項研究發表在了最近的《科學》雜誌子刊《Science Signaling》上。
▲該研究的主要負責人Eng-King Tan教授（圖片來源：SingHealth Research）
來自新加坡國立大學（NUS）的科學家們是從帕金森病入手進行這項研究的。如同阿茲海默病一樣，帕金森病中也有很小一部分患者是遺傳性的。在能導致帕金森病的基因突變中，較為常見的是LRRK2基因。LRRK2基因編碼的是一種激酶，之前的研究發現，導致帕金森病的突變會增加這個激酶的活性，但是LRRK2激酶活性增加之後如何導致神經毒性卻並不清楚。
科研人員首先在一種人的細胞系中尋找LRRK2激酶的可能底物，以試圖找出與神經毒性之間的聯繫。出乎意料的是，他們發現的一種底物是在阿茲海默病中有著重要作用的APP蛋白。APP是一個跨膜蛋白，在內切酶的作用下，其細胞外部分能夠被切割下來，這部分就是β澱粉樣蛋白。不過，它的細胞內部分，稱之為AICD，卻不怎麼引入注意。LRRK2能夠磷酸化APP蛋白細胞內部分的一個特定位點Thr-668，並且這個位點只能被LRRK2磷酸化。
▲LRRK2蛋白可直接結合APP蛋白（圖片來源：《Science Signaling》）
進一步的研究還發現，Thr-668被磷酸化之後，能夠增加AICD的水平。隨後，磷酸化了的AICD能夠轉移入細胞核，並發揮轉錄因子的作用。在體外培養的神經細胞中發現，磷酸化的AICD進入細胞核之後對細胞是有毒性的，這個過程加速了神經細胞的死亡。如果對神經細胞中的APP蛋白進行基因改造，使其Thr-668位點不能被磷酸化，那麼這種細胞就能抵禦LRRK2突變帶來的毒性。
隨後科研人員在攜帶LRRK2突變的小鼠模型中進行了實驗，這些實驗證實了上述在細胞中的發現。在這種轉基因小鼠中，因為LRRK2突變帶來的激酶活性增強，導致了APP蛋白上Thr-668位點的磷酸化增加，以及AICD水平的上升。與對照小鼠相比，轉基因小鼠中可以觀察到更多的磷酸化AICD進入細胞核，並且選擇性地導致了中腦黑質中多巴胺能神經細胞的死亡。科研人員隨後給這種小鼠使用了一個LRRK2激酶抑制劑，LRRK2的活性被抑制後，APP的磷酸化水平明顯下降，由此帶來的神經毒性也明顯降低。
▲LRRK2抑制劑有效降低了APP的磷酸化（左），並提高了TH蛋白水平（右）（圖片來源：《Science Signaling》）
最後，科研人員獲得了一些帶有LRRK2突變的帕金森病患者捐獻的腦組織。分析發現，患者腦內的APP蛋白上的Thr-668位點的磷酸化水平顯著上升。由此證實了APP在遺傳性帕金森病患者的致病過程中的重要作用。
▲這項研究的示意圖（圖片來源：《Science Signaling》）
這個新加坡研究團隊認為，儘管阿茲海默病的研究主要集中在APP蛋白產生β澱粉樣蛋白的方面，但是，一些研究發現，APP的細胞內部分AICD在阿茲海默病中同樣有神經毒性，也能導致神經細胞死亡，在該病的發展過程中有著一定的作用。因此，如果能找到有效抑制AICD的產生或者其功能的藥物，那麼就有望能同時治療阿茲海默病和帕金森病這兩種影響廣泛的神經退行性疾病。
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參考資料：
[1] Phosphorylation of amyloid precursor protein by mutant LRRK2 promotes AICD activity and neurotoxicity in Parkinson’s disease