腫瘤細胞如何「黑化」,樊嘉院士團隊首次揭示肝癌原發腫瘤和早期...

2020-12-27 騰訊網

原發性肝癌（簡稱「肝癌」）是世界上最常見的惡性腫瘤之一。我國每年新診斷的肝癌約佔全球一半以上，其發病率在我國惡性腫瘤中位居第四位，死亡率第二位。目前，手術是肝癌根治性治療的最主要手段，但術後5年內復發轉移率高達60-70%。早期腫瘤復發是指手術後兩年內出現的復發，佔肝癌術後復發的三分之二以上，預後差。探索肝癌術後復發和轉移的相關機制，有助於發現更有效的肝癌治療新策略。

2020年12月23日，國際頂級生物學期刊《Cell》在線發表了復旦大學（中山醫院）肝癌研究所樊嘉院士團隊與深圳華大生命科學研究院合作的最新成果「早期復發肝癌微生態系統的單細胞全景分析」。復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、楊欣榮主任醫師、深圳華大生命科學研究院劉石平研究員為本文共同通訊作者，孫雲帆主治醫師、吳靚博士、鍾裕博士、周愷乾博士、侯勇研究員為本文共同第一作者。

該研究首次揭示肝癌原發腫瘤和早期復發腫瘤的免疫微生態系統存在顯著差異。在肝癌早期復發瘤內，負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫攻擊的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少，提示早期復發肝癌的免疫逃逸機制有別於肝癌原發瘤。早期復發腫瘤中浸潤的CD8+ T細胞特徵性表達KLRB1（CD161）基因，它們具有固有免疫樣、低細胞毒和低克隆擴增的表型。這類CD161+CD8+ T細胞的未激活狀態導致免疫監視和殺傷作用的失效，是肝癌術後早期復發的重要原因之一。早期復發瘤內的CD161+ CD8+ T細胞數增多與術後預後不良顯著相關。同時，早期復發腫瘤中的腫瘤細胞上調免疫檢查點分子PD-L1。配體受體互作分析表明復發腫瘤細胞PD-L1與DC的CD80分子互作相關性最為顯著。由於PD-L1與DC表面CD80結合的親和力高於CD8+ T細胞表面CD28分子與DC表面CD80結合的親和力，即當PD-L1和CD28同時存在時，CD80將優先結合PD-L1。這將導致DC對CD8+ T細胞的共刺激信號被競爭性抑制，進而阻斷了抗原遞呈過程，抑制CD8+ T細胞的活化。樊嘉院士做了個形象的比喻，這樣一來原本執行教育CD8+ T細胞殺腫瘤功能的DC被復發腫瘤細胞黑化，導致其無法被有效激活執行殺傷的功能。

本研究從單細胞水平系統解析了肝癌原發和復發腫瘤的免疫微生態差異，揭示了早期復發肝癌特徵性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效和尋找有效肝癌復發轉移防治新策略提供更多理論依據和實驗證據。

該項研究為肝癌免疫治療所作的理論貢獻自不必說，當中揭示的復發性肝癌腫瘤細胞與免疫系統博弈的微觀過程更是堪比精妙的諜戰情節。

讓我們一睹為快！

起先，研究團隊發現復發性肝癌與原發性肝癌的免疫細胞類群分布有差異

在早期復發的肝癌腫瘤當中，3種與腫瘤免疫相關的免疫細胞數量有顯著差異：負責免疫識別的樹突狀細胞（DC）和負責免疫進攻的CD8+ T細胞數量更多，而發揮免疫抑制作用的調節性T細胞數量更少。

表面看來，在復發性肝癌當中，機體對腫瘤細胞的免疫識別和攻擊能力應該更強，腫瘤細胞逃逸的可能性更小。但這明顯與實際情況不相符。研究團隊推斷，復發性肝癌的腫瘤免疫逃逸機制與原發性肝癌不一樣。

之後，研究團隊發現，在復發性肝癌當中，腫瘤細胞狡猾得超乎意料。

1. 假扮平民，矇混過關

復發性肝癌當中的腫瘤細胞矇混過關，免疫系統不易察覺

在復發性肝癌當中，有大約50%的CD8+ T細胞來自原發性肝癌，它們有免疫記憶，可以對抗原快速進行二次打擊，發揮高效的免疫殺傷作用。

但在復發性肝癌中，這些CD8+ T細胞卻始終處於未激活狀態，細胞毒性低，克隆擴增數量少，根本沒有發揮免疫殺傷功能。這是什麼緣故？

原來，復發性肝癌的腫瘤細胞是一支非常狡猾的隊伍，它們也來自於原發性腫瘤細胞，但卻是一個不起眼的少數派分支，容易被免疫系統忽略。具備免疫記憶的CD8+ T細胞並不認識它們，最終放任這些腫瘤細胞生長，復發腫瘤就不再受控。

2.「教官」半路去喝酒，「新兵」空轉悠

復發性肝癌當中的腫瘤細胞迷惑「教官」，「新兵」得不到訓練，預備方案也失效了

在原發性腫瘤當中，機體原本有一套機制來補足上述的免疫漏洞，那就是依靠DC細胞識別腫瘤抗原，指導新的CD8+ T細胞發揮免疫殺傷功能。

然而，復發性肝癌當中的腫瘤細胞也發展出了對策，它們大量表達PD-L1分子，優先與DC細胞結合，導致DC細胞被佔位，無法將免疫激活信號傳遞給還未受過免疫訓練的CD8+ T細胞，使得新來的CD8+ T細胞不能被激活，也就發揮不出免疫殺傷功能。

該項研究首次從細胞層面揭示復發肝癌當中腫瘤細胞與免疫細胞的精妙對戰，讓人忍不住感嘆，腫瘤細胞不僅有強烈的求生欲，還有非常智慧的生存機制。單細胞測序技術為微觀解讀細胞的行為與免疫機制提供了全新的工具，使得我們能更好地了解復發腫瘤的免疫特性，從而有可能從腫瘤復發監控和用藥方面更好地應對。

復旦大學附屬中山醫院與華大基因共建「中華精準醫學中心」成立5年來，在多組學基礎科研、臨床檢測應用以及學術交流、人才培養等方面取得顯著成效，尤其在肝癌精準醫學研究領域，雙方合作在Cell、Journal of Hepatology、Nature Communications等雜誌發表多項重要成果，未來雙方將充分發揮中山醫院在肝膽腫瘤臨床診治的特色和華大高通量多組學前沿研究技術的優勢，進一步圍繞腫瘤精準醫學的關鍵科學和臨床問題開展系統的合作研究。該課題得到了國家自然科學基金、上海市創新集群和廣東省自然科學基金等資助，以及頓慧醫療的技術支持。

作者：唐聞佳

編輯：吳金嬌

責任編輯：樊麗萍

*文匯獨家稿件，轉載請註明出處。|圖片：唐聞佳攝，院方供圖

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